[發明專利]依碳氯替潑諾混懸滴眼液

有效

• 申請號: 201210259749.9
• 申請日: 2012-07-25
• 公開（公告）號: CN103565740A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 韓昆穎;李金祿;李靜
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/56;A61P27/02
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技術領域：

本發明涉及一種糖皮質激素眼用混懸滴眼液。

背景技術：

依碳氯替潑諾（CAS：82034-46-6，Loteprednol?etabonate），是一種新型糖皮質激素，由于具有其升高眼壓的副作用更小，因此用于制備眼用制劑，現有的眼用制劑有Bausch?&?Lomb?Incorporated生產的依碳氯替潑諾混懸滴眼液（商品名：露達舒）。美國專利US5540930和US5747061A公開了一種適用于眼用、鼻用的依碳氯替潑諾混懸劑，均公開了采用的依碳氯替潑諾微粉粒徑范圍為0.1-30μm，但未公開更具體的粒徑分布。中國文獻“復方妥布霉素混懸滴眼劑的研制”（俞慶臻，上海醫藥1999年第20卷第11期，36-37）中公開了作為活性成分的地塞米松藥物微粉的粒徑范圍與分布。其中接近99%藥物顆粒為1-5μm的微粉，我們發現，按照該藥物粒徑范圍制備的混懸劑，固然能夠滿足國家標準，但由于助懸劑等輔料的加入，使液體粘度增加，使得到混懸液在藥物顆粒完全沉淀后，需要較長時間的振搖才能夠實現充分的再分散，中國藥典中未對眼用混懸劑的再分散性作出規定，中國文獻“阿昔洛韋眼用混懸液的助懸劑篩選”（劉杰等，食品與藥品?2008年第10卷第11期；21-23）中公開了一種再分散性的檢測方法，即通過采用25ml的納氏比色管翻轉混合，檢測平均翻轉次數來表征混懸劑的再分散性，但實際上，為了避免打開包裝后長期放置造成污染，滴眼液的包裝規格一般不超過5ml，而且與比色管的玻璃材質不同，滴眼液瓶一般為PET/PE/PP等塑料材質，其內表面的張力與浸潤特性與玻璃材質也存在著明顯區別，實際上經過我們實驗發現，采用常規塑瓶小包裝的混懸液與常用的25ml或50ml的玻璃材質比色管，在再分散性測試時，表現出特性并不一致。某些在常規再分散性測試中表現很好的混懸液再采用小包裝進行測試時表現并不好。此外，很多使用者在使用混懸滴眼液時，往往采用振搖形式進行再分散，且振搖或翻轉次數一般都較少，與常見測試中的翻轉并不一樣，并且，很多使用者在藥品開發時，研制者往往忽略這一點，因此制備出的混懸液，其在很多實際使用的情況中都無法實現充分的再分散，從而造成滴入給藥劑量與標稱劑量不符，尤其是隨著藥物的使用，到了后期，藥物濃度與標示量產生較大的區別，從而將直接影響治療效果。

發明內容：

通過試驗，我們驚奇的發現，?當選用特定的粒徑分布的活性成分微粉時，所得到的依碳氯替潑諾混懸滴眼液在滿足混懸劑質量標準的同時，經過數次振搖，就可以實現充分的再分散。解決了現有混懸滴眼液由于再分散性不良造成滴入眼中的藥物濃度與標稱值不符的問題。

本發明說明書及實施例中涉及微粉粒徑范圍的百分比均為顆粒百分比，即在某粒徑范圍內的微粉顆粒數占總顆粒數的百分比。一般采取激光粒度儀檢測。

本發明所指的粒徑是D50粒徑，即一個樣品的累計粒度分布數達到50%時所對應的粒徑。它的物理意義是粒徑小于它的的顆粒數占總量的50%。

本發明提供了一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，含有作為活性成分的依碳氯替潑諾，水和一種或幾種適用于混懸滴眼液的輔料，其特征在于，所述的依碳氯替潑諾微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件：

D50為3.0-4.0μm，最大粒徑小于30μm，

粒徑在1-8μm的微粉，顆粒百分比為79%-85%，其中

粒徑在1-4μm的微粉，顆粒百分比為49%-56%。

所述的混懸滴眼液，其特征在于依碳氯替潑諾的重量體積百分含量為0.1%-2%。優選0.2%-1%。

所述的混懸滴眼液，其特征在于還可以含有一種或幾種眼用藥物，所述眼用藥物選自透明質酸或其鹽、抗生素中的一種或幾種，所述抗生素選自喹諾酮類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素中的一種，優選妥布霉素、慶大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其鹽中的一種。

所述的混懸滴眼液，所述的適用于混懸滴眼液的輔料選自pH調節劑、滲透壓調節劑、助懸劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑中的一種或幾種。

所述pH調節劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。

所述滲透壓調節劑選自甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。優選氯化鈉、甘油、丙二醇中的一種或幾種。

所述抑菌劑選自苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯（尼泊金甲酯）、對羥基苯甲酸丙酯（尼泊金丙酯）、氯代丁醇中的一種或幾種。