[發明專利]含噻二唑的香蘭素衍生物、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201210258898.3
• 申請日: 2012-07-25
• 公開（公告）號: CN102757405A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 朱海亮;孫娟;郭鳳嬌;張陽;錢紹松
• 申請（專利權）人: 山東理工大學
• 主分類號: C07D285/135
• 分類號: C07D285/135;A61P31/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明涉及香蘭素衍生物，具體涉及一類含噻二唑的香蘭素衍生物、其制備方法及其用途。?

背景技術

在過去的幾十年中，多藥耐藥微生物的問題在全球已經達到令人震驚的程度。因此，尋找高效、低副作用的抗微生物感染的新藥物成為一個重要和迫切的任務。?

噻二唑是生產頭孢唑啉、頭孢卡奈、頭孢西酮、唑酮頭孢菌素、頭孢帕羅、頭孢菌素BL-S339，呋芐唑頭孢菌素等醫藥的重要中間體，由于該類藥物具有抗菌廣譜、吸收好、副作用小，尤其適于口服吸收等特點，因此在臨床上被廣泛使用。據報道香蘭素也具有一定的抗菌抗炎活性。因此，本發明將含各種取代基的香蘭素引入1,3,4-噻二唑，制備含有噻二唑的香蘭素衍生物。?

此類衍生物對細菌生長有明顯的抑制作用，因此，含噻二唑的香蘭素衍生物作為很有潛力的抗細菌藥物的前景十分值得關注。隨著1,3,4-噻二唑和香蘭素類藥物研究的不斷深入，在對其抗菌作用機制不斷了解的基礎上進行有效的結構改造與修飾和分子設計，將會有越來越多的高效、低毒的含噻二唑的香蘭素類抗菌藥物用于臨床，造福人類。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一類含噻二唑的香蘭素衍生物、其制備方法及其用途，該衍生物對細菌具有明顯的抑制作用，可以用于制備抗菌藥物。?

本發明所述的一類含噻二唑的香蘭素衍生物，該衍生物具有如下結構的通式：?

式中R₁、R₂、R₃為：?

（1）R₁=R₂=H，R₃=NO₂；或者?

（2）R₁=R₂=H，R₃=Br；或者?

（3）R₁=R₃=H，R₂=NO₂；或者?

（4）R₂=R₃=H，R₁=Br；或者?

（5）R₁=R₂=Br，R₃=H；或者?

（6）R₁=Br，R₂=H，R₃=NO₂；或者?

（7）R₁=R₃=H，R₂=OCH₃；或者?

（8）R₁=R₂=H，R₃=OCH₃；或者?

（9）R₂=R₃=H，R₁=NO₂。?

一類含噻二唑的香蘭素衍生物的制備方法，有如下幾種：?

方法一：?

（1）將異硫氰酸苯酯與水合肼按照摩爾比1:1~2混合，加入有機溶劑，在常溫或35~90度下回流反應0.2~12h，冷卻至室溫減壓蒸餾得到固體；有機溶劑為甲醇、乙醇或乙腈；?

（2）將步驟（1）中得到的固體溶于有機溶劑中，加入取代的香蘭素，常溫或35~90度下回流反應0.2~12h，減壓蒸干得到產物；取代的香蘭素與步驟（1）中得到的固體摩爾比為1:1；有機溶劑為甲醇、乙醇或乙腈；?

（3）將步驟（2）中得到的產物溶于有機溶劑，加入催化劑，70~90度回流0.5~4h后減壓蒸干得到粗產物，將粗產物重結晶得到含噻二唑的香蘭素衍生物；催化劑與步驟（2）中得到產物的摩爾比為0.05~0.5:1；有機溶劑為甲醇或乙醇；催化劑為硫酸鐵銨。?

方法二：?

（1）將取代的香蘭素與水合肼按照摩爾比1:1~2混合，加入有機溶劑，在常溫或35~90度下回流反應0.2~12h，冷卻至室溫減壓蒸餾得到固體；有機溶劑為甲醇、乙醇或乙腈；?

（2）將步驟（1）中得到的固體溶于有機溶劑中，加入異硫氰酸苯酯，常溫或35~90度下回流反應0.2~12h，減壓蒸干得到產物；步驟（1）中得到的固體與異硫氰酸苯酯摩爾比1:1~2；有機溶劑為甲醇、乙醇或乙腈；?