[發明專利]含有GLP-1類似物的衍生物或其可藥用鹽的藥物組合物

有效

• 申請號: 201210258710.5
• 申請日: 2012-07-25
• 公開（公告）號: CN103566354A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 王小雷;劉輝
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K49/00;A61K47/34;A61K47/18;A61P3/10
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及含有GLP-1類似物的衍生物或其可藥用鹽的藥物組合物，還包含30%～40%重量的表面活性劑、20%～25%重量的穩定劑、10%～20%重量的等滲調節劑和5～10%重量的緩沖液。

技術背景

糖尿病是一種全球性流行病，是由于體內胰島素絕對或相對不足而導致的葡萄糖、蛋白質、脂質代謝紊亂的綜合癥（陳睿杰，糖尿病治療藥物的研究現狀，廣東藥學院學報，2001，7(2)：131-133），根據發病機理可分為Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病(Type?2?diabetes?mellitus,T2DM，下同)。在所有確診的糖尿病患者中，90-95%病人患有T2DM，并且病人往往伴隨著肥胖、體能活動不足（physical?inactivity）、年齡偏大、家族糖尿病史、葡萄糖代謝損傷以及有家族糖尿病史等。T2DM也是一種進行性疾病（progressive?disease）。2000年，世界衛生組織統計數據估計全球約有1.71億人患有糖尿病；2005年，美國疾病控制和預防中心（Centers?for?Disease對照and?Prevention）估計約有0.208億美國人患有糖尿病，約占美國人口的7%；2006年據國際糖尿病聯盟統計，全球糖尿病患病人數約為2.46億（約占全球總人口的5.9%）并且46%的患者年齡在40-59歲之間。研究表明，正常人和T2DM患者對葡萄糖反應有著非常重要的區別。正常人在飯后對血糖升高的反應屬于早期胰島素反應（early?insulin?response）。

T2DM特征是胰島素抑制和胰腺β-細胞功能損傷，導致胰島素缺乏和高血糖（Ferrannini?E.Insulin?resistance?versus?insulin?deficiency?in?non-insulin-dependent?diabetes?mellitus:problems?and?prospects.Endocr?Rev.1998,19(4):477-490）。T2DM病人一般會出現飯后以及空腹高血糖（空腹血糖＞125mg/dL），而高血糖主要是由于胰腺β-細胞不能分泌足夠的胰島素來補償周邊組織中的胰島素抑制造成的（Weyer?C.,Bogardus?C.,Mott?DM.,et?al.The?natural?history?of?insulin?secretory?dysfunction?and?insulin?resistance?in?the?pathogenesis?of?type?2?diabetes?mellitus.J.Clin.Invest.1999,104(6):787-794）。

T2DM的主要危險因素是肥胖，它對人類健康具有非常大的危害。患者患上心血管疾病和非正常死亡的危險會變大，同時T2DM往往與其它一些高危險性疾病如高血壓、血脂障礙和肥胖等同時存在；60%的T2DM病人伴隨著微血管并發癥者包括視網膜病（retinopathy）和神經病變（neuropathy）以及與T2DM有關的心血管病狀（cardiovascular?morbidities）如冠狀動脈心臟病、心肌梗塞和休克等。在美國，心血管疾病（cardiovascular?disease,CVD）是導致發病和死亡的主要因素，而II型糖尿病是大血管（macrovascular）并發癥如動脈粥樣硬化（atherosclerosis）、心肌梗塞（myocardial?infarction）、休克和外周血管病的發生的主要危險因素（major?risk?factor）。患糖尿病的成人發生心臟病和休克導致死亡的機率是非糖尿病人的2-4倍，此外，接近65%的糖尿病人死于心臟病和休克。

除了對患者生理和身體的傷害之外，T2DM還會給社會造成很大的經濟負擔，據統計，在美國每年用于治療糖尿病并發癥的費用大約229億美元，每年用于T2DM及其并發癥的總費用接近571億美元，不列入預算的花費總額超過80億美元。

T2DM治療藥物向來是人們關注的焦點，從早期的磺酰類、雙胍類口服降糖藥物到近期的胰島素增敏劑和α-糖苷酶抑制劑，從動物胰島素到人胰島素及各種新劑型的開發，從單純的增加胰島素出發的藥物治療機理到作用于更早產生胰島素的新途徑。體重增加是這類口服或注射降糖藥用藥后常見的不良反應，這一點可能降低依從性，并且可能增加發生心血管病的風險。因此開發安全性高，病人順從性好，不良反應低的新型T2DM治療藥物成為眾多研究機構和制藥企業爭相研制的熱點。