[發明專利]一種維拉唑酮中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201210257947.1
• 申請日: 2012-07-25
• 公開（公告）號: CN102731452A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 陳國華;李楠;江傳亮;劉曉君
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D307/85
• 分類號: C07D307/85
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及維拉唑酮的中間體5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的制備方法。

背景技術

抑郁癥是一種常見的情感障礙性精神疾病，其臨床表現為情緒低落、悲觀、睡眠障礙等，嚴重者常出現自殺沖動，是世界上最易致殘的疾病之一。據WTO統計，各種類別抑郁癥的患病率已占全球人口的3％～5％，到2020年，抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。抑郁癥的治療方法很多，以往主要給予心理治療，近20年來，隨著對抑郁癥病因學研究的進展，逐步確立了藥物治療的主導地位。

維拉唑酮(式A)為一種具有雙重作用機制的新型抗抑郁藥，即選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑和5-HT_1A受體部分激動劑，2011年1月21日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準，用于成人重癥抑郁癥(major?depressive?disorder，MDD)的治療。

文獻Canadian?Journal?of?Chemistry，61(10)，2287-2290(1983)報道了以苯并呋喃-2-甲酸為原料，經硝化和酯化反應，得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的方法：

該方法硝化反應時會產生異構體7-硝基苯并呋喃-2-甲酸，分離提純困難，收率僅為33％。

文獻Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，10(6)，605～608(2000)報道了5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的合成方法：

該方法以5-硝基水楊醛為起始原料，在堿性條件下與溴乙酸乙酯發生醚化、環合反應得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯。該方法是合成苯并呋喃-2-甲酸酯類的常規方法，操作簡單，但收率較低，僅為22％。

文獻Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，18(14)，4939～4946(2010)也報道了5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成方法：

該方法以5-硝基水楊醛為起始原料，通過與溴代丙二酸二乙酯進行醚化、環合反應得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，此法雖然環合收率可達84％，但5-硝基水楊醛和溴代丙二酸二乙酯價格昂貴，成本較高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是現有技術中5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的合成方法成本高、合成收率低、分離提純困難、不利于工業化大規模生產，本發明提供了一種新的制備5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的方法，該方法原料廉價易得、反應條件溫和、操作簡便、合成效率高、有利于工業化生產。

因此，本發明涉及一種如下所示5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的制備，其中包括下列步驟：

步驟(1)：將化合物II與亞磷酸三乙酯加熱反應：

其中，X為鹵素或羥基。本發明特別優選氯或溴。

其中，所述的反應的方法和條件均可為本領域此反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述方法和條件：其中，所述的亞磷酸三乙酯的用量較佳的為化合物II摩爾量的0.5～5.0倍，本發明優選1.1倍。所述的反應溫度較佳的為40～150℃，本發明優選90～100℃反應。所述的反應的時為3.0～10.0小時，本發明以檢測反應完全為止，為3.0～3.5小時。

步驟(2)：在有機溶劑中，堿的作用下，將化合物III與化合物IV進行反應：

其中，R為C₁～C₆的直鏈或帶有支鏈的烷基。本發明優選甲基或乙基。

其中，所述的有機溶劑的種類和用量均可為本領域此類反應的常規溶劑和用量，本發明優選下述溶劑和用量：其中，所述的有機溶劑較佳的為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、環己烷、二氧六環、丙酮、丁酮、乙醚、異丙醚、甲苯、二甲苯的一種或多種；所述的有機溶劑與化合物III的體積質量比較佳為3.0～15.0ml/g，本發明優選5.0ml/g。

其中，所述的堿的種類和用量均可為本領域此類反應的常規溶劑和用量，本發明優選下述堿和堿的用量：其中，所述的堿的較佳的為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨基鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鎂、叔丁醇鋰；所述的堿的用量較佳的為化合物III摩爾量的2.0～8.0倍，本發明優選4.0倍。