[發(fā)明專利]一種新活性三磷酸胞苷二鈉化合物及其藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210257576.7
• 申請日: 2012-07-24
• 公開（公告）號: CN102757471A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 夏智紅
• 申請（專利權(quán)）人: 江西省康華醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/20
• 分類號: C07H19/20;A61K9/19;A61K31/7068;A61P1/16;A61P9/10;A61P25/00
• 代理公司: 北京元本知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 11308
• 代理人: 葉凡

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，涉及一種新活性三磷酸胞苷二鈉化合物及其藥物組合物。

背景技術(shù)

三磷酸胞苷二鈉是核苷酸衍生物，在體內(nèi)參與磷脂類合成代謝。能夠穿過血－腦脊液屏障,它是腦磷脂合成與核酸代謝的中間產(chǎn)物和能量來源，也能提高神經(jīng)細胞膜性結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和重建能力、支持神經(jīng)細胞存?活、延緩細胞衰老死亡、提高神經(jīng)細胞抗損傷能力、促進神經(jīng)突起生長。本品可以有效地防止神經(jīng)細胞損傷或缺血后的繼發(fā)死亡,還可以穩(wěn)定肝細胞膜，促進肝細胞損傷后修復(fù)，對于血管硬化引起的心肌和腦組織有營養(yǎng)、促進再生和修復(fù)作用。

現(xiàn)有技術(shù)公開了多種三磷酸胞苷二鈉藥物制劑，由于三磷酸胞苷二鈉本身穩(wěn)定性較差，因此在制備相關(guān)制劑時，需要充分考慮處方及制備方法對穩(wěn)定性的影響。如中國專利公開號CN1833655A名稱為“三磷酸胞苷二鈉輸液及其制備工藝”公開了一種三磷酸胞苷二鈉輸液，其中公開了用于三磷酸胞苷二鈉輸液的穩(wěn)定劑--碳酸胍、精氨酸或吐溫-80，三磷酸胞苷二鈉與穩(wěn)定劑的重量比為1∶80～1∶150，pH值為7.5～9.0。該發(fā)明使用了大量的穩(wěn)定劑(相對三磷酸胞苷二鈉)，一是不利于成本控制，二是輔料多可能產(chǎn)生與治療無關(guān)的藥理作用，影響制劑療效。

中國專利公開號CN101390873A(名稱為“一種三磷酸胞苷二鈉與精氨酸組合物及其制備方法”)公開了三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑，其中三磷酸胞苷二鈉、甘露醇和精氨酸的重量比為1∶1.5∶0.15～0.375，pH值為4.70-5.91(偏酸性)，而用精氨酸作pH調(diào)節(jié)劑。該發(fā)明所得產(chǎn)品的pH呈酸性，穩(wěn)定性有待進一步提高。

因此，迫切有必要提供一種穩(wěn)定性更高的三磷酸胞苷二鈉及其藥物制劑，以滿足時下需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種新活性三磷酸胞苷二鈉化合物，使其具有更好的穩(wěn)定性，以進一步提高制劑的療效，從而保證藥物的有效性和安全性。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

一種式（I）所示新活性三磷酸胞苷二鈉化合物，所述的新活性三磷酸胞苷二鈉化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在7.43°、9.88°、12.52°、14.92°、16.37°、19.58°、21.88°、23.57°、25.26°、30.69°、33.05°和34.32°處顯示出特征衍射峰

式（I）。

其中，所述三磷酸胞苷二鈉化合物采用如下方法制備而成：

（1）取三磷酸胞苷二鈉粗品溶于水中，得到三磷酸胞苷二鈉水溶液；

（2）將三磷酸胞苷二鈉水溶液加熱至45-60℃，在攪拌下向其中滴加乙醇，至溶液出現(xiàn)渾濁；

（3）向溶液中繼續(xù)攪拌加入體積為三磷酸胞苷二鈉粗品重量2~6倍的體積比為12：1~20：1的乙醚：氯仿混合溶液；加入混合溶液的同時以2~4℃/min的速度將溶液降溫至10~15℃；

（4）停止攪拌，在20~35min內(nèi)使溶液降溫至0~5℃，靜置養(yǎng)晶16~32小時，過濾，用乙醚洗滌，干燥，得所述的三磷酸胞苷二鈉化合物。

本發(fā)明通過對市售的三磷酸胞苷二鈉進行重結(jié)晶得到一種新的三磷酸胞苷二鈉化合物，該化合物穩(wěn)定性得到顯著提高。

上述制備方法中，所述步驟1三磷酸胞苷二鈉水溶液的濃度為0.05-0.5g/ml，優(yōu)選2.5g/ml，該濃度的三磷酸胞苷二鈉水溶液有利于后續(xù)晶體的析出。

其中步驟2的攪拌轉(zhuǎn)速為12~20rmp。

其中步驟3的混合溶液在攪拌轉(zhuǎn)速5~12rmp下、10~24分鐘內(nèi)勻速加完，加入方式為流加或滴加或本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的其他方式。

其中步驟4所述洗滌為本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所知曉，本發(fā)明優(yōu)選以2~6倍量乙醚洗滌2次。

最合適的，本發(fā)明三磷酸胞苷二鈉化合物采用如下方法制備而成：

（1）取三磷酸胞苷二鈉粗品溶于水中，得到2.5g/ml三磷酸胞苷二鈉水溶液；

（2）將三磷酸胞苷二鈉水溶液加熱至55℃，在16rmp的攪拌速度下向其中滴加乙醇，至溶液出現(xiàn)渾濁；

（3）向溶液中繼續(xù)攪拌加入體積為三磷酸胞苷二鈉粗品重量4倍的體積比為16：1的乙醚：氯仿混合溶液；所述混合溶液在攪拌轉(zhuǎn)速8rmp下、16分鐘內(nèi)勻速加完，同時以3℃/min的速度將溶液降溫至12℃；

（4）停止攪拌，在25min內(nèi)使溶液降溫至3℃，靜置養(yǎng)晶24小時，過濾，用3倍量的乙醚洗滌2次，干燥，得所述的三磷酸胞苷二鈉化合物。