[發明專利]燈盞花乙素及其類似物的制備方法

在審

• 申請號: 201210254728.8
• 申請日: 2012-07-23
• 公開（公告）號: CN102746351A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 羅煜
• 申請（專利權）人: 上海藍木化工有限公司
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00;C08G65/48
• 代理公司: 上海富石律師事務所 31265
• 代理人: 劉峰

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，尤其涉及一種燈盞花乙素及其類似物的制備方法。

背景技術

燈盞花乙素是臨床上大量使用的治療心腦血管疾病的一線藥物，具有擴張心腦血管，增加血流量，改善血液循環等重要藥理作用。

作為燈盞花乙素來源的野生燈盞花資源有限，且正在逐年急劇減少。所以，開發替代的燈盞花乙素制備原料和制備方法，尤其是研究燈盞花的高效大規模合成方法具有重要現實意義，可以極大促進中醫藥研究開發與產業現代化。

另外，燈盞花乙素的生物利用度尚待進一步優化，提供適合的燈盞花乙素類似物則有望解決這一問題。

發明內容

本發明的第一方面提供一種燈盞花乙素的制備方法，包括：

a.按反應路線(A)從結構式1表示的柚皮素獲得結構式11表示的7-OH受體化合物；

反應路線(A)

b.按照反應路線(B)從結構式12表示的葡萄糖醛酸內酯獲得結構式15表示的糖醛酸給體化合物；

反應路線(B)

c.按照反應路線(C)從7-OH受體化合物11和糖醛酸給體化合物15獲得燈盞花乙素18；

反應路線(C)。

本發明的第二方面還提供一種制備燈盞花乙素類似物的方法，包括：

a.根據權利要求1的反應路線(A)，還額外地在以中間化合物6、化合物8或化合物9的甙元酚羥基引入聚乙二醇鏈，來分別獲得7-OH受體化合物19、7-OH受體化合物22或7-OH受體化合物24；

b.7-OH受體化合物19、7-OH受體化合物22或7-OH受體化合物24替換7-OH受體化合物11與權利要求1記載的糖醛酸給體化合物15，進行權利要求1記載的反應路線(C)，以獲得燈盞花乙素類似物20、燈盞花乙素類似物23或燈盞花乙素類似物25；

本發明的有益效果是：

本發明的制備方法以柚皮素為原料，便宜易得；反應路線靈活，便于得到一系列燈盞花乙素的類似物；得到的燈盞花乙素的類似物具有更好的生物利用度。

具體實施方式

本發明的第一個方面是提供一種合成燈盞花乙素的方法。

本發明合成燈盞花乙素的方法包括：

以柚皮素為原料合成7-OH受體化合物的過程；以葡萄糖醛酸3，6內酯為原料合成葡萄糖醛酸給體化合物的過程；以及從前述過程得到的受體化合物與給體化合物合成最終產物燈盞花乙素。

下面對具體的合成步驟進行說明。

7-OH受體化合物11的合成

下述反應路線(A)詳細示出了以結構式1表示的柚皮素為原料合成結構式11表示的7-OH受體化合物的具體步驟。

在催化量的碘的作用下，在存在吡啶(pyridine)及回流(reflux)條件下，柚皮素1發生脫氫反應而以定量的收率得到芹菜素2。

存在己酰氯(hexanoyl?chloride)和吡啶時，在常規酰基化條件下，以己酰基保護化合物2中的所有酚羥基，得到化合物3。

化合物3中活性最高的7位己酰基可以在碳酸鉀及苯硫酚的作用下，可以以高收率得到化合物4。

接下來將化合物4中的裸露羥基再以MOM保護就可得到化合物5。

將化合物5中余下的兩個保護酰基在碳酸鉀/甲醇的作用下脫除得到化合物6。然后選擇性保護4’位的酚羥基可以得到化合物7。

在化合物7中裸露5-OH的導向下，NIS可以實現區域選擇性的碘代，從而可得化合物8。

碘化亞銅催化下，化合物8中的碘原子被羥基取代可得化合物9。

然后將9中裸露的羥基芐基化，就可以得到全保護的受體化合物10。

酸性條件下脫除化合物10中的7-OMOM可以得到7-OH受體化合物11。

反應路線(A)

葡萄糖醛酸給體化合物15的合成

下述反應路線(B)詳細示出了以結構式12表示的葡萄糖醛酸3，6內酯為原料合成結構式15表示的糖醛酸給體化合物的具體步驟。

以葡萄糖醛酸3，6內酯12為原料，先后在甲醇鈉以及BzCl/吡啶的作用下可以制得化合物13。