[發明專利]一種提高生物利用度的氧化石蒜堿組合物及其制劑

有效

• 申請號: 201210252981.X
• 申請日: 2012-07-21
• 公開（公告）號: CN102772362A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: 張志榮;龔濤;趙暉
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/19;A61K31/4745;A61K47/48;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種提高氧化石蒜堿生物利用度的油酸復合物的納米粒制劑及其制備方法，涉及醫藥技術領域。

背景技術

氧化石蒜堿又名恩其明，是由石蒜科植物Umgernia?minor的葉子或Crinum?asiaticum的果實中提取出的四級啡啶類生物堿。其醋酸鹽(AT?1840，石蒜堿內銨鹽)是一種抗癌物質，可通過石蒜堿氧化制得，化學名為：2-羥基-9,10-次甲乙氧基-4,5二氫-吡咯并[3,2,1-de]菲啶醋酸鹽。其化學結構如下：

研究表明，本品腹腔注射大、小鼠多種瘤株的療效明顯優于石蒜堿。它不僅能抑制癌細胞生長，而且還能殺死癌細胞，對胃癌、卵巢癌有較好療效，沒有骨髓抑制等毒副不良反應，可與其它化療藥物聯合應用，也可與放射治療同時應用。動物實驗顯示其對艾氏腹水癌、腹水肝癌、白血病L-1210、腹水型吉田肉瘤和Lewis肺癌有較強抑制作用。對其構效關系的研究表明，其亞甲二氧基和內銨鹽部分對其抗癌活性來說是必要的。其作用機制是選擇性地抑制拓撲異構酶IIβ從而抑制人類腫瘤細胞的增長。

氧化石蒜堿具有顯著的抗腫瘤活性使其具有重要的研究價值，1983年，抗腫瘤新藥氧化石蒜堿曾通過臨床鑒定，用于多種腫瘤的治療而毒副作用較低。但此水溶液制劑生物利用度極低，體內半衰期只有30秒，影響了氧化石蒜堿本身的藥效，需要大劑量多次給藥。而且由于藥物脂溶性太差，不適用于大部分現有載體，這也限制了它在臨床中的使用。

綜上所述，可以看出目前還沒有生物利用度高，穩定性好，適于工業化大生產，制備方法簡單，而且生產成本低的氧化石蒜堿的新制劑。開發此類新制劑將為腫瘤的臨床治療提供一個很好的選擇，將會產生良好的社會和經濟效益。

發明內容

本發明的目的是提供一種克服上述缺點的生物利用度高、穩定性好、載藥量包封率高、制備方法簡單、療效好、副作用少的氧化石蒜的新型制劑，供臨床上使用。

本發明的目的是提供一種氧化石蒜堿油酸復合物納米粒制劑，旨在提高氧化石蒜堿的生物利用度，適宜于工業化生產，減少給藥次數，方便臨床使用，增加療效。

實驗表明如果不對氧化石蒜堿進行親脂化處理，并不能制備出適合臨床需要的、具有較高包封率、粒徑均勻、貯存穩定的氧化石蒜堿的納米粒制劑。

本發明通過制備氧化石蒜堿油酸復合物，增加藥物的脂溶性，采用適當的有機溶劑將其與磷脂及類脂等溶解作為油相，水作為水相，旋蒸除去有機溶劑后，水化混合高壓均質制成納米粒，經過冷凍干燥，將其配制成藥學上可以接受的注射給藥納米粒混懸制劑。

本發明人研究發現將氧化石蒜堿與油酸制備成油酸復合物，氧化石蒜堿的季銨基部分和油酸的羧基部分以離子對形成復合物，增強其疏水性，使其能更好地溶解在類脂成分中，能顯著提高載藥量。而且更為重要地，油酸和磷脂能夠相互作用，更利于納米粒的穩定，這是現有技術中預料不到的結果。

本發明提供的納米粒粒徑在約10-500nm，優選在100-300nm。

本發明提供了一種氧化石蒜堿油酸復合物的納米粒制劑，其包含氧化石蒜堿、油酸、表面活性劑及脂類，也可以加上凍干保護劑和其他藥學上可接受輔料，冷凍干燥制成粉末。

本發明的目的之一是提供了一種氧化石蒜堿油酸復合物的納米粒制劑，包含氧化石蒜堿與油酸形成的復合物、表面活性劑及脂類，其中氧化石蒜堿、油酸、表面活性劑的重量份為氧化石蒜堿1份、油酸1~10份，表面活性劑1~10份，脂類1~10份；優選地，氧化石蒜堿1份、油酸1~5份、表面活性劑3~10份、脂類2~8份。

本發明所述的油酸作為氧化石蒜堿油酸復合物的成分。油酸(oleic?acid)學名為順-9-十八烯酸，是一種不飽和脂肪酸。

本發明所述的氧化石蒜堿油酸復合物的納米粒制劑制備過程中加入的適量表面活性劑，選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、Solutol?HS?15、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、鯨蠟醇硫酸鈉、硬脂醇硫酸鈉、脂肪酸磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、司盤、吐溫、賣澤、芐澤、泊洛沙姆、壬基酚、辛基酚、辛基甲酚、平平加O和類似化合物的一種或其混合物；優選蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、PEG化磷脂一種或他們的混合物。?