[發(fā)明專(zhuān)利]一種改進(jìn)的氨曲南的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210252954.2
• 申請(qǐng)日: 2012-07-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103570707A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賈春榮;王慶
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司;重慶匯智藥物研究院有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D417/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D417/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種改進(jìn)的氨曲南（化合物I）的合成方法，其特征在于，向(2S,3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮環(huán)丁烷磺酸，即氨曲南主環(huán)（化合物II）中加入有機(jī)溶劑和有機(jī)胺，攪拌溶清后，冷卻至-5℃~20℃，加入α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯，即側(cè)鏈化合物活性酯（化合物III）溶液，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)；反應(yīng)完后加入甲酸水溶液和二氯甲烷調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值，過(guò)濾，分層，用水洗滌有機(jī)層，合并水層和洗液，用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)至酸性，再緩慢加熱進(jìn)行升溫脫保護(hù)反應(yīng)，保溫反應(yīng)1至4小時(shí)；加入活性碳脫色、過(guò)濾，濾液經(jīng)冷卻、攪拌、析出固體、過(guò)濾，固體真空干燥，得到氨曲南粗品，再進(jìn)一步精制即得；其中化合物I、II和III的結(jié)構(gòu)式如下所示。

2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于使用的有機(jī)溶劑為極性非質(zhì)子溶劑，可選用乙腈，四氫呋喃，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的有機(jī)胺為C2~C4叔胺，可選自三乙胺，三丙胺，二異丙基乙基胺，三丁基胺，四甲基乙二胺，四甲基丙二胺；或芳香胺，可選自吡啶，N，N-二甲氨基吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶。

4.如權(quán)利要求1或3所述的合成方法，其特征是化合物II與有機(jī)胺的摩爾比范圍為1:0.5~5。

5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于加入甲酸水溶液的濃度范圍為0.1~5%，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH范圍為5.5~7.5。

6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的無(wú)機(jī)酸為鹽酸，硫酸，氫溴酸或硝酸。

7.如權(quán)利要求1或6所述的合成方法，其特征在于用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至酸性，其pH范圍為0.5~3.5。

8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于升溫脫保護(hù)反應(yīng)的溫度范圍為25℃~60℃。

9.如權(quán)利要求1或8所述的合成方法，其特征在于升溫脫保護(hù)反應(yīng)的溫度范圍優(yōu)選為30℃~40℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于氨曲南粗品的精制包括如下步驟：?

將氨曲南粗品加入到蒸餾水中，攪拌降溫，0℃滴加飽和碳酸鈉水溶液直至溶液澄清，并且在該溫度下，滴加鹽酸(1M)，析出白色沉淀；抽濾，35℃真空干燥得白色固體；將該固體加入無(wú)水乙醇中，加熱至60℃溶解，停止加熱，冷卻攪拌，抽濾，濾餅于35℃真空干燥，得β型氨曲南化合物。