[發明專利]一種5-氟尿嘧啶分子表面印跡微球制備方法

無效

• 申請號: 201210252789.0
• 申請日: 2012-07-20
• 公開（公告）號: CN102895195A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 門吉英;高保嬌;王蕊欣;么蘭;杜俊玫
• 申請（專利權）人: 中北大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/513;A61K47/32;A61P35/00;A61P1/00
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技術領域

本發明屬于結腸癌定位釋放治療藥物和高分子材料的技術領域，具體涉及一種具有pH敏感性和時滯性的5-氟尿嘧啶分子表面印跡微球制備方法。

背景技術

???結、直腸癌是目前全球發生率位于第三的癌癥，年死亡人數達到65.5萬人。5-氟尿嘧啶（5-FU）是治療結腸癌首選藥物。但同時具有體內代謝快、半衰期短(10～20min)、生物利用度低，對正常細胞的毒性大、對腫瘤細胞選擇性差等缺點，而且靜脈注射到達結腸濃度低，病人順從性差，口服制劑還會引起嚴重得胃腸道反應及骨髓中毒等副作用。為了克服5-FU的上述缺點，提高大腸癌治療效率，研制5-FU口服結腸定位釋藥體系備受關注。該釋藥體系可以將藥物定位于結、直腸釋放，以提高病變部位藥物的局部濃度，減少藥劑用量，降低全身副作用，從而提高化療的有效性和安全性，可門診治療，成為結直腸癌輔助治療的一個新趨勢。

分子印跡聚合物(MIPs)是被精心裁制的一類功能聚合物材料，其內部分布有大量模板分子的印跡空穴，這些空穴在尺寸大小、空間結構、結合位點等方面與模板分子高度地相互匹配，使得分子印跡聚合物對模板分子具有特異的識別選擇性與優良的結合性。若模板分子為藥性物質，印跡空穴則可視作為藥物的儲存器，空穴對藥物的結合力能有效地延緩藥物分子的釋放過程；而且還可以根據外界環境的變化，改變空穴對藥物分子的結合能力，控制藥物的釋放過程，從而形成環境敏感型緩控釋給藥系統。目前報道的應用分子印跡技術制備的5-氟尿嘧啶口服結腸定位釋藥體系主要是通過傳統本體聚合法制得,該方法制備過程繁瑣，研磨過程中，不少印跡空穴遭到破壞，pH敏感性不強，在模擬小腸液藥物累積釋放率已經超過30%[Francesco?Puoci?,?Francesca?Iemma?,?Giuseppe?Cirillo?,?Nevio?Picci?,?Pietro?Matricardi?and?Franco?Alhaique?.?Molecules?2007,?12：805]，或者其釋放時間不超過6個小時[Baljit?Singh,?Nirmala?Chauhan.?Acta?Biomaterialia,2008(4):?1244]。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，如何提供一種新型的、制備工藝簡單的、能夠在胃和小腸前端不釋放，在結腸部位緩慢釋放的優良的口服結腸癌定位釋藥體系，特別是如何以5-氟尿嘧啶（5-FU）為模板,提出了一種新型的表面分子印跡方法，制備具有pH敏感性和時滯性的5-氟尿嘧啶分子表面印跡微球。

本發明所采用的技術方案是：一種5-氟尿嘧啶分子表面印跡微球制備方法，其特征在于按照如下的步驟制備：

步驟一，將對苯乙烯磺酸鈉溶解于純凈水中，加入5-氟尿嘧啶，攪拌獲得預聚合物；功能單體對苯乙烯磺酸鈉（SSS）與模板分子5-FU是通過靜電相互作用形成非共價鍵。

步驟二，將乙烯醇微球加入至上述預聚合物中，再加入交聯劑N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺，通氮氣以排除空氣后，加入引發劑和催化劑，氮氣保護條件下反應，獲得5-氟尿嘧啶分子表面印跡微球。

作為一種優選方案：步驟一中，所述純凈水的質量為所述對苯乙烯磺酸鈉的7倍，所述5-氟尿嘧啶的摩爾數為所述對苯乙烯磺酸鈉的摩爾數的50%-75%。

作為一種優選方案：步驟二中所述交聯聚乙烯醇微球的質量為所述對苯乙烯磺酸鈉質量的1/19-1/11，所述N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺的摩爾數為所述對苯乙烯磺酸鈉摩爾數的1/7-1/3。

作為一種優選方案：步驟二中所述的引發劑為硫酸鈰銨溶液，催化劑為濃硫酸，其中所述苯乙烯磺酸鈉、所述交聯聚乙烯醇微球、所述硫酸鈰銨、所述硫酸的質量配比中，苯乙烯磺酸鈉為100份，交聯聚乙烯醇微球為5.4份-8.9份，硫酸鈰銨3.6份-5份，濃硫酸為3.6～5：12×10^-2～20×10^-2份，反應溫度為35℃-45℃，反應時間為6h-8h。

作為一種優選方案將5-氟尿嘧啶分子表面印跡微球過濾，用NaOH、NaHCO₃或Na₂CO₃對獲得5-氟尿嘧啶分子表面印跡微球進行洗脫，直至紫外檢測不到洗液中模板分子的存在，再用蒸餾水反復洗滌至中性，真空干燥至恒重。