[發(fā)明專利]合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸及其酯類的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210252573.4
• 申請(qǐng)日: 2012-07-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102766096A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 茅仲平;馬東旭;葛永輝;任雪景;高海龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州漢德創(chuàng)宏生化科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D231/14
• 分類號(hào): C07D231/14
• 代理公司: 南京縱橫知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及合成化學(xué)物質(zhì)的方法，具體涉及合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸及其酯類的方法。?

背景技術(shù)

3-氟代烷基-1-烷基-1-氫-吡唑-4-甲酸及其酯類化合物為白色或近似白色的固體，是一種重要的醫(yī)藥和農(nóng)用化工中間體。其中3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸，分子式為C₆H₆F₂N₂O₂，分子量為176.12，現(xiàn)已在國(guó)內(nèi)外大量生產(chǎn)。自2000年日本專利(JP-A-2000-128763，JP-A-2000-212166)報(bào)道了該類化合物的合成方法以來(lái)，目前已有包括70余篇專利文獻(xiàn)在內(nèi)的近百篇文獻(xiàn)對(duì)其合成工藝進(jìn)行了研究報(bào)道。?

目前已報(bào)道的最普遍的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸的方法是：用已經(jīng)商品化的2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸酯和一甲基肼在水相或水和有機(jī)溶劑混合相中反應(yīng)關(guān)環(huán)，得到吡唑中間體，該中間體再經(jīng)皂化和酸化得到終產(chǎn)物。2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸酯和一甲基肼反應(yīng)，由于反應(yīng)原料有2個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，關(guān)環(huán)后會(huì)得到1,3-雙取代吡唑-4-甲酸酯和其異構(gòu)體1,5-雙取代吡唑-4-甲酸酯的混合物，需要對(duì)混合物進(jìn)行分離純化才能得到純的1,3-雙取代吡唑-4-甲酸酯。異構(gòu)體1,5-雙取代吡唑-4-甲酸酯的生成，會(huì)降低反應(yīng)的有效性，導(dǎo)致1,3-雙取代吡唑-4-甲酸酯的收率下降，增加生產(chǎn)的成本。因此如何提高關(guān)環(huán)反應(yīng)的選擇性，減少甚至消除異構(gòu)體?1,5-雙取代吡唑-4-甲酸酯的生成已經(jīng)成為工業(yè)化生產(chǎn)3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸及其酯類的關(guān)鍵。?

美國(guó)專利US20080154045A1和歐洲專利EP1854788A1報(bào)道了2-乙氧甲叉基二氟乙酰乙酸酯和甲基肼的關(guān)環(huán)反應(yīng)在低溫下，例如冰水浴冷卻，選擇性地給出3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸酯，但產(chǎn)物中仍混合有異構(gòu)體1,5-雙取代吡唑-4-甲酸酯，兩者的摩爾比等于94：6。并且該專利沒(méi)有提及如何除去產(chǎn)物中生成的異構(gòu)體1,5-雙取代吡唑-4-甲酸酯，得到純的3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸酯。世界專利WO2010009990A1報(bào)道了合成高純度3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸的方法，GC純度達(dá)到99.6%，但是該工藝中原料2-乙氧次甲基二氟代乙酰乙酸酯和甲基肼的關(guān)環(huán)反應(yīng)要在-60°C至-50°C極低溫條件下進(jìn)行。該工藝條件苛刻，工業(yè)放大生產(chǎn)難度大，成本高。?

所以，利用現(xiàn)有的方法合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸及其酯類主要存在的問(wèn)題是：產(chǎn)物純度不夠高；產(chǎn)率低；工藝條件苛刻，不易操作，工業(yè)放大生產(chǎn)難度大；成本高。?

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種低成本、高產(chǎn)率、易操作的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸及其酯類的方法，由該方法獲得的產(chǎn)品其純度可以達(dá)到99%以上。?

為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：?

合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征?在于，包括以下步驟：?

（1）將一元堿或二元堿、一甲基肼加入到反應(yīng)溶劑中；?

（2）控制反應(yīng)溫度在10-30°C之間；?

（3）邊攪拌邊將2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯緩慢滴加到前述反應(yīng)體系中；?

（4）繼續(xù)攪拌反應(yīng)體系3～6小時(shí)，直至反應(yīng)完全，析出固體產(chǎn)物；?

（5）將析出的產(chǎn)物抽濾、水洗并干燥，得到最終產(chǎn)物3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸乙酯。?

前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，前述一元堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物,二元堿為碳酸鉀、碳酸銫或其混合物。?

前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，前述反應(yīng)溶劑為水或水和醇的混合溶液，前述醇為甲醇或者乙醇。?

前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，前述一元堿或二元堿、一甲基肼、2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的摩爾比為0.2～5.0：1.0～5.0：1。?

前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氫-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，前述反應(yīng)溶劑與2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的體積質(zhì)量比ml/g為3～20:1。?