[發(fā)明專利]稠環(huán)噠嗪酮類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210251601.0
• 申請日: 2012-07-19
• 公開（公告）號: CN103570722A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張翱;繆澤鴻;葉娜;宦霞娟;宋子蘭;陳川惠子;陳奕;丁健
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D519/00;A61K31/502;A61K31/635;A61P9/10;A61P25/28;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;陳國軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其藥物組合物，其制備方法及其在預(yù)防和/或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相關(guān)疾病中的用途。

背景技術(shù)

1、PARP的結(jié)構(gòu)亞型和生物活性

PARP包括眾多的家族成員。其中PARP-1是最早發(fā)現(xiàn)的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的細胞核酶，后來陸續(xù)分離出了PARP-2、PARP-3、PARP-4（VPARP）、PARP-5a（tankyrase1）、PARP-5b（tankyrase2）、PARP-7(TiPARP)和sPARP-1等亞型。目前根據(jù)PARP-1的催化域的結(jié)構(gòu)已確認了18種具有潛在PARP活性的結(jié)構(gòu)亞型,其中PARP-1的結(jié)構(gòu)比較完整，包括三個主要的結(jié)構(gòu)域：N端的DNA結(jié)合域（DBD），自身修飾域（AMD）和C端的催化域。DBD中含有兩個鋅指結(jié)構(gòu)和DNA鏈斷裂敏感元件（NLS），通過NLS接收DNA鏈斷裂的信號，鋅指結(jié)構(gòu)就能與受損DNA部位結(jié)合并進行修復(fù)。在PARP家族中，PARP-2與PARP-1的同源性程度最高,具有69%的同源性。

2、PARP與疾病

研究較為廣泛的PARP-1的生物學(xué)功能包括：1)修復(fù)DNA和維持基因組穩(wěn)定性。2)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平，調(diào)控有關(guān)蛋白的表達。3）影響復(fù)制和分化，參與維持端粒長度。4）調(diào)控細胞死亡及清除機體內(nèi)部受損細胞。因此，通過抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介導(dǎo)的DNA修復(fù)機制，提高放療和化療對腫瘤細胞DNA的損傷，因而對腫瘤有治療作用。

雖然PARP具有DNA修復(fù)功能，但是當DNA的損傷過度難以被修復(fù)時，PARP被過度激活，傾向于一種“自殺機制”而大量消耗底物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和ATP，使細胞能量耗竭，導(dǎo)致細胞壞死，最終引起器官組織的損傷，這是腦損傷以及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制之一。并且PARP抑制劑在腦缺血性損傷、休克、阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的動物模型中顯示出確實有效。因此，PARP抑制劑對于各種缺血性疾病和神經(jīng)退行性疾病有治療作用。

3、PARP抑制劑

Armin等以PARP的底物NAD⁺為模板進行研究發(fā)現(xiàn)PARP-1的催化活性部位可以大致分為供給和接受兩個域。接受域與聚腺苷二磷酸核糖鏈的ADP部位結(jié)合。供給域與NAD⁺結(jié)合，此部位還可以分成三個亞結(jié)合域，分別為煙酰胺-核糖結(jié)合部位（NI?site）、磷酸結(jié)合部位（PH?site）和腺苷-核糖結(jié)合部位（AD?site）。大部分的PARP抑制劑都是與PARP的NI?site相互作用，競爭性抑制NAD⁺的，因此與煙酰胺的結(jié)構(gòu)具有相似性，如阿斯利康制藥公司開發(fā)的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一種口服PARP小分子抑制劑，在與順鉑、卡鉑、紫杉醇等藥物聯(lián)用治療卵巢癌、乳腺癌和實體瘤的研究中顯示了良好的開發(fā)前景，目前正處于II期臨床階段。

然而，化合物AZD2281體內(nèi)作用時間和半衰期較短（<1小時），生物利用率也較低(<15%)，這給進一步研發(fā)帶來了困難。導(dǎo)致這些缺點的原因很多，分子結(jié)構(gòu)中的環(huán)狀三級胺是導(dǎo)致代謝不穩(wěn)定性的主要原因之一。環(huán)狀三級胺通過氧化酶或P450代謝酶的作用形成氧化產(chǎn)物I或亞胺中間體II（如上圖所示），進而產(chǎn)生一系列的氧化產(chǎn)物，包括N-脫烷基化、環(huán)羥基化、α-羰基化、N-氧化和開環(huán)等代謝物，從而導(dǎo)致藥物分子代謝失活，甚至毒性，如部分環(huán)狀三級胺會通過亞胺中間體代謝成為MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)或苯環(huán)己哌啶（致幻劑）等從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

因此，本發(fā)明主要是在綜合分析PARP1晶體結(jié)構(gòu)及其與小分子化合物如AZD2281的結(jié)合特點的基礎(chǔ)上，保留影響活性的關(guān)鍵氫鍵作用點即酰胺片段，重點對其疏水性作用區(qū)進行結(jié)構(gòu)修飾，通過引入稠環(huán)體系，增加三級胺的位阻或?qū)Υx位點進行取代以降低化合物在體內(nèi)P450細胞色素酶系作用下的氧化代謝能力，從而增加分子體內(nèi)穩(wěn)定性以及降低產(chǎn)生毒性代謝物的可能性，從而設(shè)計了一類具有稠環(huán)的PARP抑制劑，這些化合物將用于各種缺血性的疾病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥的治療藥物研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一類稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物。

本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。