[發明專利]硬腦/脊膜移植替代物的制備方法及其裝置

有效

• 申請號: 201210251134.1
• 申請日: 2012-07-19
• 公開（公告）號: CN102727935A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 黃文濤
• 申請（專利權）人: 陜西博鴻生物科技有限公司
• 主分類號: A61L27/36
• 分類號: A61L27/36
• 代理公司: 中國科學院西安專利中心 61001
• 代理人: 任越

技術領域

本發明屬于組織工程學醫用生物材料技術領域，具體涉及一種硬腦/脊膜移植替代物的制備方法及其裝置。

背景技術

硬腦膜和硬脊膜分別是大腦與顱骨、脊柱與脊髓之間重要的功能膜組織，具有相同的生物學特征和功能。硬腦膜貼附顱腔內面，與顱蓋連結疏松，與顱底結合緊密；硬腦膜在腦神經出顱處向外延伸，移行而與神經的被膜結合，在枕骨大孔周緣向下延為硬脊膜。開放性創傷、炎癥、腫瘤或其他腦顱脊柱疾病等均會引起硬腦/脊膜的損傷。硬腦/脊膜的破損往往又會引起癲癇、脊液外漏、顱內感染、腦膜膨出、腦功能障礙等病癥。硬腦/脊膜成形術是解決硬腦/脊膜損傷的臨床方式，需要采用移植替代物植入缺損部分進行修復。因此，硬腦/脊膜移植替代材料的研發至關重要。本申請中所稱硬腦/脊膜即指硬腦膜和硬脊膜(硬腦膜和硬脊膜的功能和結構都是一致，硬腦膜是保護腦組織，硬脊膜是保護脊髓組織，二者連接為一體)。

目前采用自體筋膜移植修復硬腦/脊膜仍是臨床應用的標準，但存在有來源受限、術后早期腦脊液滲漏發生率高、易粘連、供區不愈合等缺點。尸體來源的硬腦膜材料也曾被用于硬腦/脊膜修復，但由于捐獻者少，一個材料僅能用于4～5例患者移植修復，市場化困難；更重要的是，尸體來源的材料具有引起病毒傳染的高風險，如克雅氏病(CJD)。1987年自美國發現第一例因為采用尸體來源的硬腦膜而患CJD致死的患者，后又在全世界范圍內陸續出現62名類似患者，美國食品藥品監督管理局(FDA)對此類產品進行了嚴厲處置。

高分子聚合物材料也被大量地研究用于硬腦/脊膜修復，根據降解性能分為可降解高分子聚合材料和不可降解聚合材料，例如不可降解的聚四氟乙烯(PTFE)，可降解的聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己內酯(PCL)等及其共聚物。中國專利文獻101878048A公開了一種丙交酯/ε-己內酯共聚物人工硬腦膜的制造方法；美國專利20070233275公開了一種聚乳酸(PLA)/乙醇酸(GA)/己內酯(CL)三元共聚物硬腦膜修復材料的制備方法。無論是可降解或是不可降解的高分子聚合材料，均存在有以下缺陷：可降解聚合材料降解后往往會產生酸性微環境，引起嚴重的炎癥反應，影響修復效果；不可降解的聚合材料對于受體來說永遠是異物，易導致炎癥反應、結締組織增生包裹、感染、出血等。

Protasoni?M.等(J?Neurosurg?114：1723-1730，2011)研究了人體硬腦膜的膠原架構特征，發現人體硬腦膜具有五層結構：1)與顱骨接觸的骨表面層(Bone?surface?layer)；2)外中間層(External?Median?Layer)；3)血管層(Vascular?Layer)；4)內中間層(Internal?Median?Layer)；5)蛛網膜層(Arachnoid?Layer)。每個結構層的膠原纖維具有特殊的取向和不同的搭配編制模式，具有不同的功能。這一發現對人工硬腦膜材料的研發具有重要的啟發意義。因為動物膜組織同樣具有類似的多層功能結構和膠原架構，以此開發硬腦/脊膜移植替代物是可行的。

大量的研究被用于開發異種脫細胞基質硬腦/脊膜修復材料。這類材料來源廣泛，例如哺乳動物的皮膚組織、筋膜、心包膜、腹膜、隔膜、小腸粘膜等。現有的脫細胞基質材料的制備方法主要是通過脫細胞去抗原、或封閉抗原和交聯固定等工藝完成。

美國專利5413798公開了一種硬腦膜替代材料的制備方法及其應用。該材料是以牛心包膜為原料，經過濕化學處理、漂白、輕洗、脫脂、凍干和滅菌等工藝制備。經動物試驗顯示該材料具有良好的生物相容性和硬腦膜修復效果，但是臨床實驗發現該材料仍有粘連現象發生。

中國專利申請200510120796.5公開了一種動物組織經過非醛類固定劑交聯固定和活潑試劑封閉抗原處理獲得的可用于修復的生物型硬腦膜。盡管該專利宣稱動物組織經過堿處理、脫脂、交聯固定和封閉抗原處理，可以達到去抗原目的；但是，其對動物組織中的細胞如何處理沒有說明，若只通過封閉抗原處理，則細胞成分引起免疫反應的風險是很大的；盡管通過交聯固定可以改變材料的降解性能，達到“被動式”降解，但人體硬腦膜和動物膜組織都具有獨特的多層結構，這樣整體交聯后勢必造成不同結構層的趨同化，會引起一些功能的消退；此外，隨著材料的降解，被封閉的抗原會再次裸露，有引起免疫排斥的危險。一些實驗研究發現，這種經過交聯固定處理的材料在動物體內長時間不降解，與組織再生并不匹配，生物相容性差。