[發明專利]miRNA-539及其反義核苷酸的用途和其藥物組合物無效

申請號：	201210250724.2	申請日：	2012-07-19
公開（公告）號：	CN102888403A	公開（公告）日：	2013-01-23
發明（設計）人：	李培峰;王昆	申請（專利權）人：	中國科學院動物研究所
主分類號：	C12N15/113	分類號：	C12N15/113;C12Q1/68;A61K48/00;A61P9/00;A61P9/10
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摘要：
搜索關鍵詞：	mirna 539 及其反義核苷酸用途藥物組合
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種內源性的非編碼小RNAs的新藥用途，尤其涉及miRNA-539及其反義核苷酸在預防或治療心臟疾病中的用途，屬于心臟疾病的診斷、預防和治療領域。

背景技術

心血管疾病是人類健康和生命的主要威脅，是人類健康的頭號殺手，全世界范圍內每年有一千七百萬人死于心血管疾病，其死亡率已接近所有癌癥死亡率的總和。在我國，隨著人民生活水平日益提高和飲食結構的改變，心血管疾病死亡率呈明顯上升趨勢，已超過癌癥成為第一大致死原因。根據國家衛生部2004年底公布的最新統計結果表明，我國18歲及以上居民高血壓患病率為18.8%，估計全國患病人數1.6億多，由此造成的心肌肥大、心肌梗死、冠心病、以及心力衰竭等凋亡相關心臟疾病的病人達幾千萬。目前關于心臟疾病發病機理尚不完全清楚，心臟疾病的預防、診斷和治療尚不能達到讓人滿意的效果，急需開發新的技術、方法用于心臟病的診斷、防治。

miRNA是新近研究發現的一類內源性非編碼小RNA分子，許多研究表明miRNA對于維持心臟正常生理功能具有重要作用，心臟中的miRNA異常表達與許多心臟疾病的發生相關。因此，將miRNA作為心臟疾病治療的靶點，開發相關藥物具有潛在的臨床應用價值。單一的miRNA可以同時作用于多個靶基因的mRNA的表達，這樣藥物作用于一個miRNA可以調節多個參與心臟發病基因的表達，影響多個信號通路，從整體上達到治療疾病的目的。由于miRNA在心臟病理狀態下表達水平不同，因此可以通過檢測miRNA的表達水平來預測診斷疾病。

細胞凋亡(apoptosis)，又稱程序性細胞死亡，是指細胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身的程序，自己結束生命的過程。它是一個主動的、高度有序的、由基因控制及一系列酶參與的過程，對正常胚胎發育，維持細胞群體及惡性病變過程中均起重要作用，在保證多細胞生物的健康生存過程中扮演著關鍵的角色。在許多心肌損傷或心臟病理狀態下，如心肌缺血再灌注損傷、心肌肥大、心力衰竭等，心肌細胞會發生凋亡。由于成熟的心肌細胞不能分裂增殖，心肌細胞過度凋亡必然會使心肌細胞數目減少，這一點可能是一些心臟疾病發病的機理。目前研究發現許多miRNA通過調控凋亡相關靶蛋白的表達參與細胞凋亡的發生，這些miRNA有促凋亡的，也有抑凋亡的。尋找心臟中特異表達的、參與心肌細胞凋亡的miRNA，闡明其作用機理，對于開發以miRNA為策略的心臟疾病的診斷、治療具有及其重要的意義和應用前景。

發明內容

因此，本發明的目的是確定或發現調控心肌細胞凋亡的心臟特異性性表達的miRNA，進一步確定其在心肌缺血再灌、心肌梗死、冠心病、心肌肥大和心肌纖維化等心臟疾病中的關鍵作用，將其應用到這些心臟疾病的診斷、防治中。

針對上述目的，本發明的技術方案如下：

一方面，本發明提供一種miRNA-539反義核苷酸，所述反義核苷酸的序列為下述SEQ?ID?NO:1所示的核苷酸序列：

5’-CCUCUUUAAUAGGAACCACACA-3’，其中每一個堿基均進行了2′-O-甲基修飾。

又一方面，本發明提供本發明所述的miRNA-539反義核苷酸在制備用于預防或治療心臟疾病的藥物或試劑盒中的用途。

還一方面，本發明提供一種miRNA-539在制備用于診斷和/或預后評估心臟疾病的藥物或試劑盒中的用途，所述miRNA-539的序列為下述SEQ?ID?NO:2所示的核苷酸序列：

5’-UGUGUGGUUCCUAUUAAAGAGG-3’。

優選地，所述心臟疾病選自肌梗死、心肌缺血損傷、心肌肥大和心肌纖維化中的一種或多種。

另一方面，本發明提供一種用于預防或治療心臟疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有本發明所述的miRNA-539反義核苷酸和藥學上可接受的載體、病毒或輔料。

優選地，所述miRNA-539反義核苷酸的含量為0.5～1g/ml。

優選地，所述載體選自殼聚糖、膽固醇、納米顆粒和脂質體中的一種或多種。