[發明專利]重組水蛭素滴眼液及其制備方法

有效

• 申請號: 201210248432.5
• 申請日: 2012-07-18
• 公開（公告）號: CN102727874A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 譚樹華;王靜;王娜
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K38/58
• 分類號: A61K38/58;A61K47/36;A61K9/08;A61P27/12
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技術領域

本發明涉及一種含透明質酸鈉的重組水蛭素滴眼液及其制備方法。

背景技術

水蛭素是一類最初從醫用水蛭唾液腺中分離得到的由65～66個氨基酸組成的多肽物質，主要有HV1、HV2、HV3三種同源性很高的異構體(Hirudin?variant)。水蛭素可以通過直接抑制凝血酶的活性而有效地抑制動脈、靜脈血栓的形成及彌散性血管內凝血(DIC)，因此，水蛭素在預防和治療深度靜脈血栓、冠狀動脈血栓、以及心絞痛等疾病方面具有極高的應用價值。

目前，國外已有兩個重組水蛭素產品批準上市：1.Desirudin(商品名：Revasc，瑞士Novartis產品)；2.Lepirudin(商品名：Refludan，英國Pharmion及美國BerlexLaboratories產品)。兩者結構上僅在N-端存在微小差異，Desirudin為Val1-Val2，而Lepirudin為Leu1-Tyr2。Desirudin用于手術時深度靜脈血栓(DVT)的預防與治療，Lepirudin用于肝素誘導的血小板減少性疾病病人的抗凝治療。此外，水蛭素在防治不穩定性心絞痛、彌散性血管內凝血、腦凝血、血栓靜脈炎及冠狀動脈血栓等方面都具有巨大的潛在臨床應用價值。

吳梧桐等(中國發明專利，專利號：03132224.7)藥理試驗證明重組水蛭素對D-半乳糖及亞硒酸鈉誘導的白內障均具有顯著防治效果，其發明的重組水蛭素滴眼液，采用殼聚糖為增稠劑，主要用于治療白內障。然而，殼聚糖大分子具有活潑的羥基和氨基，在一定的條件下，容易發生水解、烷基化、?；Ⅳ燃谆?、磺化、硝化、鹵化、氧化、還原、縮合和絡合等化學反應，并生成各種性質不確定的殼聚糖衍生物。

增稠劑大多數以物理增稠的原理來提高藥物的生物利用度，且必須達到一定濃度才可起作用。但是，物理增稠發揮的增效作用比較有限，當粘度達到一定值時，藥效就不會隨著粘度的增大而增加。這類增稠劑常用的有：泊洛沙姆、卡波姆、羥丙甲纖維素等。

此外，在這些增稠劑中，有些是牛頓流體，眨眼時會有疼痛感，且對pH和/或溫度敏感，另外一些還有較多的配伍禁忌。例如，泊洛沙姆溫度敏感性凝膠，雖然在25℃以上可由液相轉變為半固體，但當回到低溫時，半固體凝膠卻很難回到液體狀態，因此用于大生產其工藝難以控制。另外，卡波姆凝膠由于鹽類電解質可使其粘性下降，堿土金屬離子以及陽離子聚合物等也可與之結合成不溶性的鹽，強酸也可以使其失去粘性，因此，卡波姆有較多的配伍禁忌。羥丙甲纖維素等纖維素衍生物、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮等作為滴眼液的增稠劑，其缺點主要是它們屬于牛頓流體，粘度隨濃度的增大而提高但不受切變力(如眨眼時的切變力)的影響，有時為了產生明顯的增稠作用，必須添加其至一定濃度，然而當粘度達到一定的程度時，會使眼瞼不易眨動且對敏感的眼組織產生刺激，令使用者難以耐受^[1]。

因此，需要使用另外一種增稠劑，它一方面可以使重組水蛭素長時間滯留病灶區，又不會對敏感的眼組織產生刺激作用，同時還可以保證重組水蛭素滴眼液的儲存穩定性。

發明內容

本發明提供了一種含有透明質酸鈉的重組水蛭素滴眼液，其中所含的透明質酸鈉具有防止藥液外溢流失、使藥物長時間滯留病灶區的特點。

本發明還提供了制備上述滴眼液的方法，它包括先溶脹透明質酸鈉，然后分別溶解重組水蛭素、等滲調節劑、金屬絡合劑、防腐劑，并調節重組水蛭素滴眼液的pH值為4.0～7.5。

本發明還說明了透明質酸鈉、等滲調節劑、金屬絡合劑、防腐劑在制備滴眼液中的用途。