[發明專利]4-羥基取代嘧啶類化合物的制備方法

無效

• 申請號: 201210246834.1
• 申請日: 2012-07-16
• 公開（公告）號: CN102786479A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 沈宏
• 申請（專利權）人: 江蘇廣播電視大學
• 主分類號: C07D239/34
• 分類號: C07D239/34;C07D239/47;C07D239/56
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

技術領域

本發明涉及一種4-羥基取代嘧啶類化合物的制備方法。

背景技術

嘧啶類化合物在醫藥和農藥中間體中占有重要地位，其可以用于制備抗癌、抗菌、抗瘧疾、治療關節炎等藥物；還可用于除草劑、殺蟲劑、殺菌劑的合成。例如抗瘧藥乙胺嘧啶、降壓藥米諾地爾、抗癌藥物5-氟尿嘧啶等藥物分子，農藥中的殺菌劑乙嘧酚、甲基嘧菌胺中都含有嘧啶結構。嘧啶類化合物中，4-羥基取代嘧啶類化合物是一類特別有用的有機合成中間體，其結構式用式1表示：

式1

其中R₁為羥基、巰基、氨基，含取代基或不含取代基的烷基，苯基或取代苯基；

R₂為含取代基或不含取代基的烷基，苯基或取代苯基。

4-羥基取代嘧啶類化合物多采用β酮酸酯與脲類或脒類化合物，在強堿存在下極性溶劑中加熱進行反應得到；也可以用β酮酸酯與脲類或脒類化合物在濃硫酸等催化劑存在下，用與水共沸的試劑做溶劑，分水回流的條件下制得。

Gershon以三氟乙酰乙酸乙酯和硫脲為原料，在醇鈉的存在下合成了2-巰基-4-羥基-6-三氟甲基嘧啶，收率83%(Journal?of?Heterocyclic?Chemistry，20(1),219-23，1983，Gershon,Herman,et?al)，進一步將其在鹽酸體系下反應可得到6-三氟甲基尿嘧啶。Ringom在2004年應用Gershon的路線合成了2-巰基-4-羥基-6-三氟甲基嘧啶，但未報道收率數據(Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters，14(17),4449-4452，2004，Ringom?et?al）。Kaiser等在1959年合成6-三氟甲基尿嘧啶時，采用的是三氟乙酰乙酸乙酯與尿素在醇鈉存在下反應，收率只有20%，不過Ondi在2004年在采用同路線下得到了收率為79%的6-三氟甲基尿嘧啶，此為現有制備6-三氟甲基尿嘧啶收率最高的報道(European?Journal?of?Organic?Chemistry，(17),3714-3718，2004，Ondi,et?al)。Han等在2010年公布了用三氟乙酸乙酯和2-乙基異脲制備三氟甲基尿嘧啶的方法，收率可達48％(PCT?Int.Appl.，2010118367，14?Oct?2010)。蔣忠良等用乙酰乙酸乙酯和尿素反應，苯磺酸做催化劑，石油醚為溶劑回流分水17小時，所得固體再在氫氧化鈉溶液中加熱反應制得6-甲基尿嘧啶，收率可達88％(同濟大學學報，vol.31(2)，250-252，2004)。最近還出現了不用任何溶劑，在微波條件下乙酰乙酸乙酯與尿素直接生成6-甲基尿嘧啶的報道(化學世界，(8)，485-489，2009，凌紹明等)，盡管收率較高(83.3％)，但是，因為設備條件的限制，尚未見到用此法工業生產產品的報道。

總體看來，現有對4-羥基取代嘧啶報道的合成工藝，反應條件苛刻(強酸或強堿催化)，收率一般，耗時較長，部分產物提純甚至用到柱層析。

發明內容

本發明解決的技術問題：提供一種4-羥基取代嘧啶類化合物的制備方法，以克服現有技術中反應條件苛刻，避免會用到強酸或強堿性物質，提高產物收率。

技術方案：

一種4-羥基取代嘧啶類化合物的制備方法，同或在高沸點溶劑中加熱反應，回收溶劑后冷卻結晶，過濾得到4-羥基取代嘧啶；

X代表O、S或NH；R₁”為含取代基或不含取代基的C1-C6烷烴、苯基或取代苯基；R₁為羥基、巰基、氨基、含取代基或不含取代基的C1-C6烷基、苯基或取代苯基；R₂為含取代基或不含取代基的C1-C6烷烴、苯基或取代苯基；R₃為含取代基或不含取代基的C1-C6烷烴。

所用高沸點溶劑為二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一種或任意幾種的混合物。

加熱反應溫度為80～220℃。反應溫度優選為120～160℃。

反應物的配料摩爾比是脲類化合物或脒類化合物∶β酮酸酯＝0.7-10.0∶1.0。反應物的配料摩爾比優選是脲類化合物∶β酮酸酯＝1.0-1.5∶1.0。反應物的配料摩爾比優選是脒類化合物∶β酮酸酯＝1.0-1.5∶1.0。