[發(fā)明專利]膽固醇代謝物在抑制肝癌生長中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210244225.2
• 申請日: 2012-07-13
• 公開（公告）號: CN103536921A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李伯良;魯明;胡西旵;李琴;熊纓;楊新穎;宋保亮;胡光晶;許佳佳;趙曉楠
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/575;A61P35/00;C12N5/09;C12Q1/02;A61K31/4433
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;趙向輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及膽固醇代謝物在抑制肝癌生長中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝臟是體內(nèi)膽固醇代謝中心，在維持體內(nèi)膽固醇代謝平衡中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。肝臟可通過從頭合成的方式產(chǎn)生大量的膽固醇；肝外組織必須通過膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT,Reverse?Cholesterol?Transportation）途徑將有害的過量膽固醇代謝物及膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟代謝，降解成為膽汁酸、組裝脂蛋白等。肝臟還能將酯化的中性膽固醇酯組裝為脂蛋白，并分泌到血液中，為肝外組織的生命活動提供足量的膽固醇。

細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平對細(xì)胞的生長、增殖、分化等生命活動均非常重要；膽固醇的缺乏會引起細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶1的活性受到抑制，從而導(dǎo)致細(xì)胞特異性地停留在G2期。臨床研究表明，肝癌發(fā)生過程肝臟原有的膽固醇合成、降解及脂蛋白組裝分泌的功能都受到了損傷，但肝臟又必須不斷接收并代謝肝外組織來源過量的有害膽固醇代謝物及膽固醇；同時肝癌的發(fā)生與血清總膽固醇水平呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)，肝癌組織中的膽固醇水平也高于癌旁組織。

人體內(nèi)通過RCT途徑運(yùn)送到肝臟進(jìn)一步代謝的膽固醇代謝物，包括體內(nèi)不斷產(chǎn)生的27-羥膽固醇（27OH）、24-羥膽固醇（24OH）等。膽固醇代謝物在體內(nèi)的生理濃度非常低，一般是膽固醇濃度的1/1000或者更低。過量的膽固醇代謝物比過量的膽固醇毒性要大得多，正常肝細(xì)胞主要通過酯化、硫酸化和降解三個途徑代謝全身組織細(xì)胞來源的過量膽固醇代謝物。

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular?carcinoma,HCC）是一種高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤，是世界第六大癌癥。肝癌在亞洲和非洲法發(fā)病率高，每年的發(fā)病率約為30/100000；而在歐洲和美國，肝癌的發(fā)病率則較低，約為2/100000以下。

我國肝癌患者占世界肝癌總患者的50%以上，死亡率高達(dá)20.4/100000，占惡性腫瘤致死總數(shù)的18.8%。由于肝癌早期難以診斷，因此往往當(dāng)肝癌被診斷出來的時候，大多數(shù)病人已經(jīng)發(fā)展到了肝癌晚期，且經(jīng)常伴隨肝內(nèi)或肝外的轉(zhuǎn)移，這些因素是造成肝癌高死亡率的主要原因。此外，肝癌復(fù)發(fā)率很高，這可能與肝癌細(xì)胞容易發(fā)生微小轉(zhuǎn)移有關(guān)。

基于長期的流行病學(xué)調(diào)查，雖然已經(jīng)比較明確：慢性肝炎感染、超量酒精攝入以及食物來源的黃曲霉素等因素都有可能導(dǎo)致肝癌，但是肝癌發(fā)生發(fā)展的具體分子機(jī)制依然并不清楚，對肝癌的干預(yù)也并不成功。因此，本領(lǐng)域迫切需要進(jìn)行肝癌抑制的機(jī)理研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供膽固醇代謝物在抑制肝癌生長中的應(yīng)用。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種膽固醇代謝物的用途，所述用途為選自下組的一種或多種：

(a)用于制備治療肝癌的藥物組合物；

(b)用于制備治療肝癌擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的藥物組合物；

(c)用于制備抑制肝癌體外增殖生長的藥物組合物；

(d)用于制備抑制肝癌細(xì)胞體外增殖生長的藥物組合物；

(e)用于制備抑制肝癌細(xì)胞成癌的藥物組合物；

(f)用于制備促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的藥物組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的肝癌細(xì)胞是人或非人哺乳動物的肝癌細(xì)胞。

在另一優(yōu)選例中，所述的非人哺乳動物包括靈長目動物、嚙齒動物（如小鼠、大鼠）等。

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種膽固醇代謝物的用途，所述用途為選自下組的一種或多種：

(a)用于制備治療癌癥的藥物組合物；

(b)用于制備治療癌癥擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的藥物組合物；

(c)用于制備抑制癌癥體外增殖生長的藥物組合物；

(d)用于制備抑制癌癥細(xì)胞體外增殖生長的藥物組合物；

(e)用于制備抑制癌癥細(xì)胞成癌的藥物組合物；

(f)用于制備促進(jìn)癌癥細(xì)胞凋亡的藥物組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的癌癥包括肝癌、肺癌、腸癌、胃癌、腦癌（瘤）、骨癌；更佳地為肝癌。

在另一優(yōu)選例中，所述的膽固醇代謝物包括氧化型膽固醇類、固醇類激素、膽汁酸類等。

在另一優(yōu)選例中，所述的膽固醇代謝物包括（但并不限于）：27-羥基膽固醇、25-羥基膽固醇、24-羥基膽固醇、22-羥基膽固醇、20-羥基膽固醇、7-羥基膽固醇、7-酮基膽固醇、環(huán)氧膽固醇、或其組合。

在本發(fā)明的第三方面，提供了一種體外非治療性的抑制肝癌細(xì)胞生長的方法，包括步驟(I)：在添加膽固醇代謝物的條件下，培養(yǎng)肝癌細(xì)胞，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長。