[發明專利]用配體-免疫原綴合物治療的方法

無效

• 申請號: 201210241198.3
• 申請日: 2001-03-30
• 公開（公告）號: CN102805868A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: P·S·羅;Y·盧
• 申請（專利權）人: 普渡研究基金會
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/385;A61K39/39;A61K39/395;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉辛;孟慧嵐

本申請是2001年3月30日提交的題為“用配體-免疫原綴合物治療的方法”的國家申請號為01810185.2(PCT/US01/10254)的發明專利申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及用于治療特征為存在致病細胞群體的疾病的方法和藥用組合物。更具體地講，將細胞靶向配體-免疫原復合物給予患病宿主、最好與免疫系統刺激物或其它治療因子聯合給予，以增強和/或再指導宿主對所述致病細胞的免疫應答。

背景技術

哺乳動物免疫系統提供了識別和消除腫瘤細胞、其它致病細胞和侵入的外源病原體的工具。雖然免疫系統正常提供一道強防線，但仍有許多情況下癌細胞、其它致病細胞或病原體避過宿主的免疫應答，并且增殖或持續存在并伴隨宿主發病。已經開發了化療藥和放射療法來消除復制中的腫瘤。然而，目前可利用的化療藥和放射治療方案中的大多數(即使不是全部)都有毒副作用，因為它們發揮作用不僅破壞癌細胞，而且也影響正常宿主細胞，例如造血系統的細胞。此外，化療藥在宿主產生抗藥性時功效有限。

外源病原體也可以通過避過有效的免疫應答或在由于藥療或其它健康問題宿主免疫系統無應答的情況下在宿主中增殖。雖然已經研制了許多治療化合物，但許多病原體抗這類治療劑，或已經變為抗這類治療劑。癌細胞和感染性生物對治療藥產生抗性的能力、以及目前可利用的抗癌藥的毒副作用使得非常需要開發對致病細胞群體具特異性并且宿主毒性降低的新療法。

研究人員已經開發了通過將細胞毒性化合物特異性靶向這類細胞破壞癌細胞的治療方案。這些方案利用與同癌細胞特有的或過量表達的受體結合的配體綴合的毒素，以嘗試最大限度地減少所述毒素傳遞至正常細胞。采用這種方法，已經研制了一些由針對致病細胞上特定受體、與毒素(例如蓖麻毒蛋白、假單胞菌外毒素、白喉毒素和腫瘤壞死因子)聯合的抗體組成的免疫毒素。這些免疫毒素靶向帶有所述抗體所識別的特定受體的腫瘤細胞(Olsnes，S.，Immunol.Today，10，第291-295頁，1989；Melby，E.L.，Cancer?Res.，53(8)，第1755-1760頁，1993；Better，M.D.，1991年5月30日公開的PCT公開說明書WO?91/07418)。

選擇性靶向宿主中癌細胞群體或外源病原體的另一種方法是增強宿主針對所述致病細胞的免疫應答，從而無需給予也可能表現出獨立的宿主毒性的化合物。一種已報道的免疫療法的策略是使抗體例如遺傳工程多聚抗體結合于腫瘤細胞表面，以在所述細胞表面展示所述抗體的恒定區，從而通過各種免疫系統介導的過程誘導腫瘤細胞殺傷(De?Vita，V.T.，Biologic?Therapy?of?Cancer，第2版，Philadelphia，Lippincott，1995；Soulillou，J.P.，美國專利5,672,486)。然而，這種方法由于難以確定腫瘤特異性抗原而復雜化。依賴于宿主免疫活性的另一種方法是將抗T細胞受體抗體或抗Fc受體抗體靶向腫瘤細胞表面，以促進免疫細胞與腫瘤的直接結合(Kranz，D.M.，美國專利5,547,668)。也介紹了一種基于疫苗的方法，該方法依賴于包含與細胞因子融合的抗原的疫苗，所述細胞因子修飾所述疫苗抗原的免疫原性，從而刺激針對所述病原體的免疫應答(Pillai，S.，1991年2月7日公開的PCT公開說明書WO?91/11146)。該方法依賴于所報道的免疫應答的間接調節。另一種用于殺傷不想要的細胞群體的方法利用與抗原聯合的IL-2或抗胸腺細胞球蛋白的Fab片段，以消除不想要的T細胞；然而，根據所報道的實驗數據，該方法看來僅消除了50％的靶細胞群體，并且在體內導致非特異性細胞殺傷(即50％的不是T細胞的外周血淋巴細胞也被殺傷(Pouletty，P.，1997年10月16日公開的PCT公開說明書WO97/37690))。因此，仍非常需要針對治療特征為受影響宿主中存在致病細胞群體的疾病狀態的療法。