[發(fā)明專利]作為丙型肝炎病毒抑制劑的螺環(huán)化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210239748.8
• 申請(qǐng)日: 2012-07-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102863428A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張健存;張英俊;謝洪明;任青云;羅慧超;余天柱;譚玉梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/14
• 分類號(hào): C07D403/14;C07D401/14;C07D409/14;C07D405/14;C07D207/16;C07D417/14;C07D471/04;C07D491/113;A61K31/4178;A61K31/4184;A61K31/437;A61K31/427
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 王貴杰

1.如式(I)所示的化合物：

或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：

A和A’各自獨(dú)立地為一個(gè)鍵，亞烷基，亞烯基，亞環(huán)烷基，亞雜環(huán)烷基，-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-S(＝O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-C(＝O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(＝O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-C(＝O)-O-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(＝O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(＝O)-O-(CR⁸R^8a)_p-，或?yàn)橐韵碌幕鶊F(tuán)：

其中，X¹為O，S，NR⁶或CR⁷R^7a；

Y¹和Y²各自獨(dú)立地為N或CR⁷；

X²為NR⁶，O或S；

Z為-(CH₂)_a-，-CH＝CH-，-N＝CH-，-(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-，或-(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-，其中a和b各自獨(dú)立地為0，1，2或3；

c各自獨(dú)立地為1或2；

d為1或2；

n各自獨(dú)立地為0，1，2或3；

p各自獨(dú)立地為0，1，2或3；

r各自獨(dú)立地為0，1或2；

e各自獨(dú)立地為1，2，3或4；

f各自獨(dú)立地為0，1，2，3或4；

各Q₁和Q₂獨(dú)立地為NR⁶，O，S，C(＝O)或CR⁷R^7a；且當(dāng)Q₁為NR⁶，O，S或C(＝O)時(shí)，e為1；

W為碳環(huán)基或雜環(huán)基；

X和X’各自獨(dú)立地為N或CR⁷；

Y和Y’各自獨(dú)立地為H，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，天然存在的或通過(guò)商業(yè)途徑獲得的α-氨基酸基團(tuán)或其旋光異構(gòu)體，或Y和Y’各自獨(dú)立地為以下結(jié)構(gòu)單元：

-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²，

-U-(R⁹R^9a)_t-R¹²或

-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²；

U為-C(＝O)-，-C(＝S)-，-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

t各自獨(dú)立地為0，1，2，3或4；

k各自獨(dú)立地為0，1或2；

R¹，R²，R³和R⁴各自獨(dú)立地為H，烷基，雜烷基，芳烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基或芳基，或R¹和R²與X-CH一起形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)、C_5-12稠合雙環(huán)，C_5-12稠合雜雙環(huán)，C_5-12螺雙環(huán)或C_5-12螺雜雙環(huán)；或R³和R⁴與X’-CH一起形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)、C_5-12稠合雙環(huán)，C_5-12稠合雜雙環(huán)，C_5-12螺雙環(huán)或C_5-12螺雜雙環(huán)；

R⁵獨(dú)立地為H，羥基，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(＝O)_r-，烷基-S(＝O)_rO-，烷基-S(＝O)_r-或氨基磺酰基；

R^5a各自獨(dú)立地為H，氧代，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，R^7aR⁷N-，-C(＝O)NR⁷R^7a，-OC(＝O)NR⁷R^7a，-OC(＝O)OR⁷，-N(R⁷)C(＝O)NR⁷R^7a，-N(R⁷)C(＝O)OR^7a，-N(R⁷)C(＝O)-R^7a，R⁷R^7aN-S(＝O)₂-，R⁷S(＝O)₂-，R⁷S(＝O)₂N(R^7a)-，R^7aR⁷N-烷基，R⁷S(＝O)-烷基，R⁷R^7aN-C(＝O)-烷基，R^7aR⁷N-烷氧基，R⁷S(＝O)-烷氧基，R⁷R^7aN-C(＝O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基氨基，雜環(huán)基烷氨基或芳氧基；

R⁶獨(dú)立地為氫，R⁷R^7aNC(＝O)-，R⁷OC(＝O)-，R⁷C(＝O)-，R⁷R^7aNS(＝O)-，R⁷OS(＝O)-，R⁷S(＝O)-，R⁷R^7aNS(＝O)₂-，R⁷OS(＝O)₂-，R⁷S(＝O)₂-，脂肪族基，鹵代脂肪族基，羥基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，雜芳基脂肪族基，雜環(huán)基脂肪族基，環(huán)烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，雜環(huán)基氧基脂肪族基，環(huán)烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，雜環(huán)基氨基脂肪族基，環(huán)烷基氨基脂肪族基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；

R^6a為H，氧代，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，氧代(＝O)，R^7aR⁷N-，-C(＝O)NR⁷R^7a，-OC(＝O)NR⁷R^7a，-OC(＝O)OR⁷，-N(R⁷)C(＝O)NR⁷R^7a，-N(R⁷)C(＝O)OR^7a，-N(R⁷)C(＝O)-R^7a，R⁷R^7aN-S(＝O)₂-，R⁷S(＝O)₂-，R⁷S(＝O)₂N(R^7a)-，R^7aR⁷N-烷基，R⁷S(＝O)-烷基，R⁷R^7aN-C(＝O)-烷基，R^7aR⁷N-烷氧基，R⁷S(＝O)-烷氧基，R⁷R^7aN-C(＝O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基氨基，雜環(huán)基烷氨基或芳氧基；

R⁷和R^7a各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，脂肪族基，雜烷基，鹵代脂肪族基，羥基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，雜環(huán)基脂肪族基，環(huán)烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，雜環(huán)基氧基脂肪族基，環(huán)烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，雜環(huán)基氨基脂肪族基，環(huán)烷基氨基脂肪族基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；當(dāng)R⁷和R^7a連在同一個(gè)氮原子上，R⁷，R^7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元環(huán)，包括螺雙環(huán)和稠合雙環(huán)；

R⁸和R^8a各自獨(dú)立地為H，羥基，氰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(＝O)_r-，烷基-S(＝O)_rO-，烷基-S(＝O)_r-或氨基磺酰基；

R⁹，R^9a，R¹⁰和R¹¹各自獨(dú)立地為H，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，鹵代烷基，羥基烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基；

R¹²獨(dú)立地為R^13aR¹³N-，-C(＝O)R¹³，-C(＝S)R¹³，-C(＝O)-O-R¹³，-C(＝O)NR¹³R^13a，-OC(＝O)NR¹³R^13a，-OC(＝O)OR¹³，-N(R¹³)C(＝O)NR¹³R^13a，-N(R¹³)C(＝O)OR^13a，-N(R¹³)C(＝O)-R^13a，R¹³R^13aN-S(＝O)₂-，R¹³S(＝O)₂-，R¹³S(＝O)₂N(R^13a)-，R¹³OS(＝O)₂-，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基或芳烷基；

或R¹¹和R¹²與它們所連接的氮原子一起可形成4-7元環(huán)；

R¹³和R^13a各自獨(dú)立地為H，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基或芳烷基；

其中每一個(gè)下述基團(tuán)-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-S(＝O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-C(＝O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(＝O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-C(＝O)-O-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(＝O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-，-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(＝O)-O-(CR⁸R^8a)_p-，-[U-(CR⁹R^9a)_t-NR¹⁰-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-NR¹¹-(CR⁹R^9a)_t-R¹²，-U-(R⁹R^9a)_t-R¹²，-[U-(CR⁹R^9a)_t-NR¹⁰-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²，NR⁶，CR⁷R^7a，CR⁷，-(CH₂)_a-，-CH＝CH-，-N＝CH-，-(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-，-(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-，R^13aR¹³N-，-C(＝O)R¹³，-C(＝S)R¹³，-C(＝O)-O-R¹³，-C(＝O)NR¹³R^13a，-OC(＝O)NR¹³R^13a，-OC(＝O)OR¹³，-N(R¹³)C(＝O)NR¹³R^13a，-N(R¹³)C(＝O)OR^13a，-N(R¹³)C(＝O)-R^13a，R¹³R^13aN-S(＝O)₂-，R¹³S(＝O)₂-，R¹³S(＝O)₂N(R^13a)-，R¹³OS(＝O)₂-，R^7aR⁷N-，-C(＝O)NR⁷R^7a，-OC(＝O)NR⁷R^7a，-OC(＝O)OR⁷，-N(R⁷)C(＝O)NR⁷R^7a，-N(R⁷)C(＝O)OR^7a，-N(R⁷)C(＝O)-R^7a，R⁷R^7aN-S(＝O)₂-，R⁷S(＝O)₂-，R⁷S(＝O)₂N(R^7a)-，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-OS(＝O)_r-，烷基-S(＝O)_rO-，烷基-S(＝O)_r-，R⁷R^7aNC(＝O)-，R⁷OC(＝O)-，R⁷C(＝O)-，R⁷R^7aNS(＝O)-，R⁷OS(＝O)-，R⁷S(＝O)-，R⁷R^7aNS(＝O)₂-，R⁷OS(＝O)₂-，R⁷S(＝O)₂-，R^7aR⁷N-烷基，R⁷S(＝O)-烷基，R⁷R^7aN-C(＝O)-烷基，R^7aR⁷N-烷氧基，R⁷S(＝O)-烷氧基，R⁷R^7aN-C(＝O)-烷氨基，烷基，雜烷基，碳環(huán)基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，α-氨基酸，C_5-12稠合雙環(huán)，C_5-12稠合雜雙環(huán)，C_5-12螺雙環(huán)或C_5-12螺雜雙環(huán)，烷氧基，脂肪族基，鹵代脂肪族基，羥基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，雜芳基脂肪族基，雜環(huán)基脂肪族基，環(huán)烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，雜環(huán)基氧基脂肪族基，環(huán)烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，雜環(huán)基氨基脂肪族基，環(huán)烷基氨基脂肪族基，碳環(huán)基，雜烷基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基氨基，雜環(huán)基烷氨基或芳氧基任選地是取代或未取代的基團(tuán)。