[發明專利]6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉的合成方法

無效

• 申請號: 201210239577.9
• 申請日: 2009-04-16
• 公開（公告）號: CN102746242A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 施凱翔;謝幼容;劉清維
• 申請（專利權）人: 歐美嘉股份有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 上海波拓知識產權代理有限公司 31264
• 代理人: 楊波

1.一種6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉的合成方法，所述6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉化學式如下，

所述6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉的合成方法包含如下步驟：

a.以3-甲氧基-4-羥基-苯甲酸為起始物，行第一次酯化反應得到3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯，且分別定義所述的3-甲氧基與4-羥基上的氧為第一個氧與第二個氧；

b.在所述第二個氧上行氧-烷基化反應的步驟，制得3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；

c.將3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行硝化反應為2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；

d.將2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行水解-去甲基化反應以及第二次酯化反應以使得2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯的5-甲氧基去甲基化，從而制得2-硝基-5-羥基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；

e.在所述第一個氧上行氧-烷基化反應的步驟，制得2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；

f.將2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行硝基還原反應以制得2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；

g.將2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行合環反應以制得到6,7-二2-甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮；以及

h.將6,7-二2-甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮進行氯化與苯胺取代的二合一反應可制得6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉。

2.根據權利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉的合成方法，所述第二個氧上行氧-烷基化反應的步驟是以具有弱堿物質、水與催化劑的有機溶劑在溫度25~150℃的環境下進行，其中所述弱堿物質是K₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃或Na₂CO₃，而所述有機溶劑是CH₃CN、二甲基甲酰胺或丙酮，所述催化劑是支鏈2-溴乙基甲醚。

3.根據權利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉的合成方法，其中所述水解-去甲基化反應是在25℃~100℃的溫度條件，將強堿物質溶于水溶液或有機溶劑水溶液中進行，其中所述強堿物質是KOH或NaOH；

所述第二次酯化反應是使用C1~C6的醇類溶劑在無機酸中進行反應或利用SOCl₂在C1~C6的醇類溶劑中進行反應，其反應溫度為25~100℃；

而所述第一個氧的所述氧-烷基化反應是在具有弱堿物質、有機溶劑、水與少量的催化劑且溫度25~150℃的環境下進行，其中所述弱堿物質是K₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃或Na₂CO₃，而所述有機溶劑是CH₃CN、二甲基甲酰胺或丙酮，所述催化劑是支鏈2-溴乙基甲醚。

4.根據權利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉的合成方法，其中所述水解-去甲基反應是以1~10當量的AlCl₃的有機溶劑，在溫度為25~150℃的條件下進行，其中所述有機溶劑是甲苯、硝基苯或CH₂Cl₂；所述第二次酯化反應是使用C1~C6的醇類溶劑在無機酸中進行反應或利用SOCl₂在C1~C6的醇類溶劑中進行反應，其反應溫度為25~100℃。

5.根據權利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉的合成方法，其中所述第一次酯化反應是使用醇類溶劑在無機酸中進行反應或利用SOCl₂在醇類溶劑中進行反應，其反應溫度為25~100℃。

6.根據權利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉的合成方法，其中所述硝化反應是利用醋酸、硫酸與硝酸進行。

7.根據權利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺類喹唑啉的合成方法，其中所述硝基還原反應是在強堿溶液中加入Na₂S₂O₄以進行還原反應或在有機溶劑中加入催化劑量10%Pd-C，壓力30~60psi下通氫氣反應，溫度為25~100℃，其中所述有機溶劑是乙酸乙酯或醇類。