[發明專利]神經分化相關基因BRSK2的siRNA的新用途

無效

• 申請號: 201210238706.2
• 申請日: 2012-07-10
• 公開（公告）號: CN103536933A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 余龍;王穎黎;袁健;郭澤坤;李如偉
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/713;C12N5/09;C12N15/113;A61P35/00;A61K31/407;A61K31/704
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于醫藥及基因工程領域，提供了神經分化相關基因BRSK2的siRNA的新用途。本發明還涉及了含有siRNA與化療藥物的藥物組合物及其應用。?

背景技術

胰腺癌是由胰腺癌上皮惡變形成的惡性腫瘤，雖然其發病率僅排名惡性腫瘤的第13位，但是其致死率卻在惡性腫瘤中位列第8位。根據世界衛生組織的統計,全世界每年有216?000多人確診為胰腺癌。在我國該癌癥發病率原很低,但近年也呈現逐年增多的趨勢，近年來已經升至第5位。即使現在有化療、放療、手術等多種治療方法，胰腺癌的生存率仍然不到5%。因為在出現初級癥狀時就已經伴有轉移現象，所以被確認為胰腺癌時往往已經是臨床晚期。因此只有10%的患者能夠接受手術，而輔助療法基本已經無能為力。造成胰腺癌的死亡率基本上與其發生率持平，五年生存率僅有5%。?

AMP-活性相關激酶(AMP-activated?protein?kinase，AMPK)是一個高度保守的絲氨酸蘇氨酸激酶，當細胞內能量下降時，AMPK經由其上游的激酶激活其催化區域的172位絲氨酸的磷酸化而被活化，因此又被稱為能量變化感應器。根據AMPK激酶結構域氨基酸的保守性，Manning等人將BRSK1,BRSK2,AMPK等13個激酶歸于AMPK亞家族。BRSK2是由申請人最早克隆出來的一個基因，剛開始認為其只在腦中表達，故起名為腦特異表達激酶2(Brain-specific?kinase?2,BRSK2)，后來發現其不僅僅存在于腦里，在胰腺中也有表達。?

BRSK2是申請人利用重要結構域同源篩選策略EST電子克隆技術，首先克隆并提交的新基因。前期對BRSK2的研究主要集中在它們在神經極化、突觸形成以及遞質釋放等過程中起到的應用。小鼠中BRSK2的同源基因被命名為SAD-A以及SAD-B，單突變BRSK2的動物模型表型正常，但是雙突變BRSK2的模型動物在出生后兩個小時就死亡，解剖發現動物的大腦皮層比正常的要薄得多，并且神經元缺乏軸突以及樹突。一個可能的機制是SAD通過磷酸化Tau，引起MAPs與微管蛋白結合不緊密，造成微管蛋白不能正常形成，最終對軸突形成造成影響。另外有研究表明，人的BRSK2是新的突觸小泡和活動機制相關蛋白激酶，通過磷酸化其活動區蛋白和小泡引發因子RIM1，達到調節神經遞質釋放的功能。最新研究表明，除了在神經系統的中心起到調節神經極化、軸突樹突形成等起到作用，BRSK2還能特異地定位于肌肉神經節點處，控制神經遞質在周圍神經系統的釋放。?

DNR是一種重要的蒽環類抗癌藥物，分子式C27H29NO10，通常稱為柔紅霉素。中文別名：正定霉素，柔毛霉素，紅比霉素，紅保霉素，佐柔比星，紅比脘。外文名：Daunorubicin,Daunomycin,Daunoblastin,Rubidomycin,Rubomycin,Ondena,Cerubidine.外文縮寫：DNR，DRB，DM，F.I.6339,NSC-82151,13057R.P,本發明中也簡稱為DAU。化學名：（1S，3S）-3-乙酰基-1，2，3，6，11-六氫-3，5，12-三羥基-10-甲氧基-6，11-二氧-1-1萘基-3-氨基-2，3，6-三去氧-a-L來蘇六吡喃糖甙。DNR藥物為橙紅色針狀結晶，易溶于水，其水溶液相當穩定，在0℃能保存3周，其活力不變，不溶于氯仿、丙酮、乙醚、苯。是Str.peucetius或Str.coeruleorubidus菌種所產生的抗生素，是從我國河北正定縣土壤中得到的放線菌菌株，故亦名正定霉素。?

阿霉素（DOX）分子式為C27H29NO11，分子量543.49，化學名稱：(2R,4S)-4-(3-Amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyloxy)-2-hydroxyacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,5,12-trihydroxy-7-methoxynaphthacene-6,11-dione。通常為桔紅色的凍干粉劑。阿霉素是一種抗腫瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。主要適用于急性白血病，對急性淋巴細胞白血病及粒細胞白血病均有效，主要的毒性反應有，白細胞和血小板減少，不同程度的毛發脫落,心臟毒性，惡心、食欲減退,藥物溢出血管外可引起組織潰瘍及壞死。?

絲裂霉素,英文名：Mitomycin,分子式：C15H18N4O5,分子量：334.33，CAS號：50-07-7。結構如下：?