[發明專利]SLC17A5基因及其編碼蛋白在制備治療或診斷與硝酸鹽轉運或代謝障礙或異常相關疾病藥物中的用途

無效

• 申請號: 201210237820.3
• 申請日: 2012-07-09
• 公開（公告）號: CN103536932A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 王松靈;秦力錚;劉細保;鄧大君;英杜·阿伯德卡
• 申請（專利權）人: 王松靈
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K38/17;A61P3/00;A61P9/12;A61P9/02;A61P9/10;A61P1/04;A61P1/02;A61P1/00;A61P31/00;C12Q1/68
• 代理公司: 北京市德權律師事務所 11302
• 代理人: 余光軍

技術領域

本發明涉及SLC17A5基因及其編碼蛋白的醫藥用途，尤其涉及SLC17A5基因及其編碼蛋白在制備治療與機體內硝酸鹽轉運或代謝障礙相關疾病藥物中的用途，屬于SLC17A5基因及其編碼蛋白的醫藥用途領域。?

背景技術

硝酸鹽是自然界廣泛存在的一種無機物。最初哺乳動物機體內的硝酸鹽被當作是一氧化氮的代謝產物，不具有生物學活性。后來人們逐步認識到酸化的硝酸鹽具有殺菌作用，可參與宿主防御，因此對于硝酸鹽的認識有了新的變化。近年來的研究表明，硝酸鹽還具有調節血壓、調節血管張力、作為神經信號和免疫調節的功能，對于口腔、消化道感染、高血壓、休克、心肌梗死以及胃潰瘍等疾病具有潛在的治療價值。?

硝酸鹽的生理功能依賴于硝酸鹽——亞硝酸鹽——一氧化氮途徑。一氧化氮是一種具有重要生理功能的氣體分子。一直以來一氧化氮合成酶以L-精氨酸為底物合成一氧化氮途徑被認為是機體一氧化氮的唯一來源，而硝酸鹽則被當成無生理功能的代謝產物或作為一氧化氮合成的檢測指標。從1994年開始兩個研究小組發現，硝酸鹽和亞硝酸鹽在缺氧和酸性條件下可以還原為一氧化氮。這種非酶源性的一氧化氮途徑（硝酸鹽——亞硝酸鹽——一氧化氮途徑）不僅在缺氧和酸性條件下可以發生，在正常生理條件下，許多組織和細胞也會利用這種非酶源性途徑產生一氧化氮，行使生理功能。?

硝酸鹽在機體內的轉運依賴于“胃腸——唾液腺循環”。飲食中的硝酸鹽被胃、十二指腸吸收后進入血液和內源性產生的硝酸鹽一起運行于血液循環中，血循環中的大部分硝酸鹽直接排出體外不能被利用，其中?60%～70%由尿液排出體外，少量由糞便（低于1%）和汗液（低于10%）排出體外。約20%～25%的硝酸鹽被唾液腺主動性地從血液中攝取，濃縮并分泌進入唾液，唾液硝酸鹽濃度約為血液硝酸鹽的5倍～10倍。?

由唾液腺分泌的硝酸鹽可被口腔內兼性厭氧菌中的硝酸鹽還原酶還原為亞硝酸鹽，這樣唾液中就既含有硝酸鹽也含有亞硝酸鹽了。唾液被吞咽后進入胃和小腸，硝酸鹽和亞硝酸鹽被再次吸收而再利用，完成“胃腸——唾液腺循環”，這個循環既保障了硝酸鹽的有效利用，也提供穩定的亞硝酸鹽來源。因為哺乳動物缺乏硝酸鹽還原酶，所以由唾液硝酸鹽還原的亞硝酸鹽是機體重要的亞硝酸鹽來源。高濃度的外來亞硝酸鹽，如來自亞硝酸鹽污染的食物或飲水，可導致亞硝酸鹽的不良反應。但引起不良反應的濃度較高（mM～M），而有生理功能的亞硝酸鹽濃度極低（nM～μM）。?

在機體硝酸鹽“胃腸——唾液腺循環”和硝酸鹽——亞硝酸鹽——一氧化氮途徑中，唾液腺起到極其重要的作用。唾液硝酸鹽有著許多重要的生理功能，如殺死口腔以及上消化道常見的細菌、微生物或抑制其生長，調節胃腸功能，以及提供機體非酶源性一氧化氮的前體物質——亞硝酸鹽。對于唾液以及食物中的硝酸鹽、亞硝酸鹽的認識最近20年來有了很大改變，由更多地關注其消極因素轉而更多地關注其積極因素。?

在整個“胃腸——唾液腺循環”和硝酸鹽——亞硝酸鹽——一氧化氮途徑的體系中，到目前為止，硝酸鹽和亞硝酸鹽如何在體內轉運還沒有報道。植物能夠吸收和利用土壤中的硝酸鹽以供應體內代謝所需的氮元素，植物對硝酸鹽的吸收無論是高濃度環境還是低濃度下都是主動轉運的過程，而非離子擴散。植物根系和酵母等低等生物硝酸鹽轉運體系研究比較清楚，已經克隆出多個轉運通道。低等生物硝酸鹽轉運通道屬于從低等生物到高等生物高度保守的膜轉運體主要輔助因子超家族（major?facilitator?superfamily,MFS），具有膜轉運蛋白的典型特征，具有十二個跨膜結構域。人類和其它哺乳動物硝酸鹽轉運通道還未有報道。?