[發明專利]一種鬼臼毒素衍生物、其鹽、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201210237639.2
• 申請日: 2012-07-10
• 公開（公告）號: CN103539801A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 肖旭華;劉全海;閆琪;孫文劼;劉珉宇;蔡立;肖璘;黃曉玲;鄧軼方;張瑱;徐智儒;陳仁海;鄭紅艷
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;王衛彬

技術領域

本發明涉及一種鬼臼毒素衍生物、其鹽、其制備方法及應用。?

背景技術

鬼臼毒素具有顯著的抗腫瘤活性，但因毒性強、副作用大而使其應用受到限制。由鬼臼毒素結構改造所得的衍生物依托泊甙(etoposid，vepesid，鬼臼乙叉苷，足草乙苷，VP16)和替尼泊甙(teniposide，鬼臼噻吩苷，特尼泊苷，VM26)已成為應用于臨床的抗癌代表藥物。它們對小細胞肺癌、睪丸癌、急性白血病及惡性淋巴瘤等有效。鬼臼毒素能和微管蛋白相結合，抑制微管聚合，從而破壞紡錘絲的形成。但VP16和VM26則與鬼臼毒素不同，主要抑制DNA拓撲異構酶2，從而干擾DNA的復制。屬細胞周期非特異性藥物，主要作用于S期和G2期細胞。VP16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，療效較好，也用于淋巴瘤治療。VM26對腦瘤亦有效。不良反應有骨髓抑制及胃腸道反應等。?

因此，鬼臼衍生物及其組合物的顯著抗腫瘤活性，發展其作為新型的抗癌藥物或與其它抗癌藥物聯合應用的新藥，將具有很大的市場，亦將產生較大的社會效益和經濟效益。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于，提供一種與現有技術完全不同的，具有抗腫瘤作用的鬼臼毒素衍生物I、其鹽、其制備方法和應用。本發明的鬼臼毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽為一種新型的具有抗腫瘤活性的化合物，為研發抗癌藥物打開了一個新的研究方向，拓展了鬼臼毒素衍生物抗癌?藥物的研究范圍。?

本發明提供了一種鬼臼毒素衍生物I或其藥學上可接受的鹽；?

其中，R₁、R₂和R₃獨立地選自氫、硝基、鹵素(如：氟、氯、溴、碘或砹，優選氟、氯或溴)、三氟甲基或C₁～C₆的烷氧基。?

其中，R₁和R₂獨立地優選自氫、硝基或C₁～C₆的烷氧基。所述的C₁～C₆的烷氧基優選甲氧基。?

其中，R₃優選自氫、三氟甲基、鹵素或C₁～C₆的烷氧基。所述的C₁～C₆的烷氧基優選甲氧基。?

所述的R₁、R₂和R₃獨立地優選自氫或硝基。所述的R₁、R₂和R₃獨立地更優選自氫或硝基，且R₁、R₂和R₃不同時為氫。?

所述的鬼臼毒素衍生物I優選如下取代情況：?

R₁為甲氧基、R₂為氫以及R₃為甲氧基(1)；?

或者，R₁為甲氧基、R₂為甲氧基以及R₃為氫(2)；?

或者，R₁為氫、R₂為甲氧基以及R₃為氫(3)；?

或者，R₁為甲氧基、R₂為氫以及R₃為氫(4)；?

或者，R₁為硝基、R₂為氫以及R₃為氫(5)；?

或者，R₁為氫、R₂為硝基以及R₃為氫(6)；?

或者，R₁為氫、R₂為氫以及R₃為氫(7)；?

或者，R₁為氫、R₂為甲氧基以及R₃為甲氧基(8)；?

或者，R₁為氫、R₂為氫以及R₃為甲氧基(9)；?

或者，R₁為氫、R₂為氫以及R₃為三氟甲基(10)；?

或者，R₁為氫、R₂為氫以及R₃為氯(11)；?