[發明專利]一種混合糖電解質注射液主要原料果糖的精制方法

有效

• 申請號: 201210236477.0
• 申請日: 2012-07-09
• 公開（公告）號: CN102732648A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 黃躍;朱永強;楊楊;朱勇
• 申請（專利權）人: 江蘇正大豐海制藥有限公司
• 主分類號: C13K11/00
• 分類號: C13K11/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 王云

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種混合糖電解質注射液主要原料果糖的精制方法。

背景技術

果糖為最甜的單糖，含6個碳原子，是葡萄糖的同分異構體，分子結構式如下：

果糖已在全世界范圍內廣泛應用。歐、美、日均已列入藥典，可作為口服或注射用。果糖口服比葡萄糖吸收慢，但吸收后或靜脈給藥后在體內代謝卻比葡萄糖快，易被機體吸收利用，且不依賴胰島素，對血糖影響小，適用于葡萄糖代謝及肝功能不全的患者補充能量。因此，果糖特別適用于葡萄糖代謝障礙者(糖尿病人)作為營養劑。果糖可以加快乙醇的代謝作用，可用于治療乙醇中毒，靜脈注射500mL質量分數為40%的果糖溶液可達等量葡萄糖原液的效果；果糖在醫藥行業可制成注射液，如國家基本藥物甘油果糖輸液、果糖氯化鈉注射液及制作果糖Vc片劑等用于心血管病、糖尿病、腦顱病及肝等的治療。

然而，現有的葡萄糖和果糖注射液中均存在一定量的雜質5-羥甲基糠醛(5-HMF)。5-HMF是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產生的一個醛類化合物，該化合物對人體橫紋肌和內臟有損害。并且5-HMF穩定性不佳，易進一步分解為乙酰丙酸和甲酸，或發生聚合反應，其產生的物質對人體有害。5-HMF本身無色，其聚合物為有色物質，能導致注射液變色，色澤深淺與5-HMF的生成量成正比，影響注射液的質量。因此，隨著以葡萄糖、果糖注射液為載體的各種輸液劑的不斷出現，葡萄糖和果糖注射液中5-羥甲基糠醛(5-HMF)的控制已經引起關注。對于葡萄糖注射液，CHP(2010)、EP(1998)和USP(24)藥典標準均采用284nm測定吸收度的方法控制產品中5-HMF的含量，濃度不同，吸收度的限度不同；國外的企業標準對用到葡萄糖等單糖的口服制劑進行了5-HMF的限度控制，我國藥典對蜂蜜、果糖原料也進行5-HMF嚴格的限度控制。中國藥典中規定的測量方法是紫外分光光度法，其限度控制為吸光度不超過0.32。5-HMF的含量，對于含有果糖的混合糖電解質注射液來說，是很重要的質量指標。

CN101638695描述了對果糖液提純方法，將果糖液與無水乙醇或95%乙醇混合，在結晶罐內進行降溫析晶，結晶起點溫度50~60℃，pH值3.3~4.5，過飽和度1.1~1.2，酒精加入量占果糖量的0.5%，結晶時間32~36h，離心、烘干得結晶果糖。該方法中，由于果糖在水中具有很高的溶解度(25℃時4.0g/g)，果糖液粘度大，導致晶體生長受限，析晶條件復雜，制備成本較高，結晶時間長，沒有對有害物質5-HMF的含量進行控制，產品質量不能滿足注射液的要求。

目前，國內對注射用果糖的精制，尤其是對其中有害物質5-HMF的控制尚未有較好的辦法，且現有果糖結晶技術中仍存在很多的不足之處，本發明提供一種精制方法，該方法操作方便，成本低，結晶條件簡單，能有效降低果糖中5-HMF的含量，產品質量好，收率高，適合工業化生產。該方法特別適用于混合糖電解質注射液主要原料的果糖的制備。

發明內容

發明目的：為了解決現有技術的缺陷，本發明提供了一種能夠有效降低5-HMF的含量的混合糖電解質注射液主要原料果糖精制方法。

技術方案：本發明提供的一種混合糖電解質注射液中果糖的精制方法，包括以下步驟：

(1)將果糖粗品溶于熱的乙醇水溶液或無水乙醇中，得到果糖乙醇溶液；

(2)降溫，加入有機溶劑，所述有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、丙酮、無水乙醇和異丙醇中的一種或幾種的混合物；

(3)降溫析晶，過濾，所得晶體減壓干燥，即得。

作為本發明技術方案的一種優選，步驟（1）中，所述果糖粗品與乙醇的用量比為1kg：（2~5）L，最優選為1kg:（3~4）L；溶解溫度為60~70℃，最優選為60~65℃；所述乙醇水溶液體積百分濃度為70%以上，優選80-98%。

作為本發明技術方案的一種優選，步驟（2）中，所述有機溶劑與果糖粗品的用量比為（0.5~1.5）L：1kg，降溫后溫度為40~55℃，降溫時間為30~60min。

作為本發明技術方案的一種優選，步驟（3）中，所述降溫析晶步驟為：以5~15℃/h的降溫速率降至20~30℃后，析晶2~4h，再以8~15℃/h的降溫速率降至-5~5℃，析晶10~20h；所述干燥溫度為80~90℃。通過控制降溫速度，使果糖析晶過程中5-HMF不會與果糖共結晶，進一步降低了果糖晶體中5-HMF的含量。