[發明專利]非索非那定中間體的純化方法

有效

• 申請號: 201210234829.9
• 申請日: 2012-07-06
• 公開（公告）號: CN102757382A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 龍中柱;劉星宇;潘天健;蔡水洪;楊小寶
• 申請（專利權）人: 啟東東岳藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/34
• 分類號: C07D211/34
• 代理公司: 南通市永通專利事務所 32100
• 代理人: 葛雷

技術領域

本發明涉及非索非那定中間體：4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的純化方法。?

背景技術：

4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯是制備抗組胺藥物非索非那定（Fexofenadine）的關鍵中間體。結構如下：?

4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的制備方法在US4254129,WO9833789,WO9321156和CN1986530等眾多專利上都有報道。但對于產品的純化,文獻和專利或不介紹,或采用柱層析純化,分離成本很高。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種操作方便、產品純度高的4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的純化方法。?

本發明的技術解決方案是：?

一種4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的純化方法，其特征是：包括以下步驟：?

（1）將4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯溶液與第一種溶劑混合，通入氯化氫氣體；?

（2）通氯化氫過程中，控制終點pH4-5，過濾；?

（3）濾液減壓蒸發脫除溶劑；?

（4）加入第二種溶劑，繼續通入氯化氫氣體控制終點pH1-2；?

（5）過濾，濾餅加入二氯甲烷，并加入碳酸氫鈉水溶液進行游離；?

（6）濃縮二氯甲烷，加入乙酸乙酯結晶，得到4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯精制品。?

第一種溶劑是乙腈或丙腈。?

第一種溶劑和原料4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的質量比是1:2～1:5。?

第二種溶劑是乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。?

第二種溶劑和原料4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的質量比是1:2～1:5。?

本發明依據的化學原理是:?

4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的反應液中主要雜質通常有以下兩種(分別稱為雜質A和雜質B)，結構如下：?

由于雜質A的堿性比產品4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的堿性強，在第一種溶劑中優先與氯化氫成鹽，可將其過濾除去，蒸發脫除溶劑，加入第二種溶劑，繼續通入氯化氫后產品開始析出來.雜質B由于沒有堿性，不能和氯化氫成鹽，留在母液中。析出的4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯鹽酸鹽加堿游離，再進行重結晶，得到純度超過99.0％的產品。?

本發明利用氯化氫成鹽的方式，有效地去除了產品中含有的雜質，提高了產品純度，得到純度超過99.0%的產品。?

下面結合實施例對本發明作進一步說明。?

具體實施方式

實施例1：?

500ml反應釜內加入40g4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯溶液，加入100ml乙腈，通氯化氫至PH值5，保持溫度15-20℃，攪拌2小時。抽濾離心，濾液減壓濃縮至無料出（即減壓蒸發脫除第一種溶劑），冷卻至15-20℃。加入150g乙酸乙酯，攪拌溶解，通氯化氫至PH值2，15-20℃保溫攪拌2小時，抽濾離心得4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯鹽酸鹽。?

500ml三口瓶中加入300g二氯甲烷，加入上述得到的4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯鹽酸鹽，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH8，20℃下攪拌2小時。分相，二氯甲烷相常壓濃縮至60℃。加入200g乙酸乙酯，繼續蒸出50g溶劑，冷卻至10℃，加晶種，保溫5小時。抽濾離心，烘干得4-[1-羥基-4[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯精制品35g，收率87.5%，產品含量99.2%（HPLC）。?

上述實施例中，第一種溶劑可以替換成丙腈，第二種溶劑可以替換成乙酸丙酯或乙酸丁酯。?