[發明專利]一種新的枸櫞酸阿爾維林的制備方法

有效

• 申請號: 201210233874.2
• 申請日: 2012-06-26
• 公開（公告）號: CN103508898A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 趙凱;侯建平;趙亞峰;苑洪忠;趙孝先;簡勇學
• 申請（專利權）人: 河北凱盛醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C211/27
• 分類號: C07C211/27;C07C209/68
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及一種枸櫞酸阿爾維林的制備方法，屬于藥物合成領域。枸櫞酸阿爾維林為臨床上常用的解痙藥。

技術背景

枸櫞酸阿爾維林(Alverine，分子式：C₂₀H₂₇N·C₆H₈O₇，分子量：473.6)，是人工合成的罌粟堿衍生物，1996年在西方國家上市，它直接作用于平滑肌，可選擇性的作用于胃腸道、子宮和生殖泌尿器官的平滑肌，具有解痙作用，結構式如下：

已報道的合成工藝是以氯芐為原料經Grignard反應、鹵化、胺化和成鹽四步制得產品。

毛先桐等報道了針對上述工藝路線中存在的污染問題，改變技術路線，革除了以三氯化鋁作催化劑的Grignard反應，改為以苯乙酮和乙胺鹽酸鹽為原料的新工藝路線，經Mannich反應、黃鳴龍反應和枸櫞酸成鹽三步反應制得枸櫞酸阿爾維林(毛先桐等，解痙藥枸櫞酸阿爾維林中間體的合成研究。湖北化工，2000，4：23-24)。該工藝路線所用的方法均為經典反應，但是在大規模生產時反應條件很難達到且對環境的危害較大，如黃鳴龍反應中還原羰基的反應需要在高溫的條件下進行，所用的肼試劑對環境和人都有一定的危害和毒性。

中國專利CN101838205A公布了一條新的枸櫞酸阿爾維林的制備方法。該方法以苯丙醇為起始原料，將苯丙醇經溴代反應制得3-苯基溴丙烷，再與乙胺溶液反應制得乙基苯丙胺，乙基苯丙胺再在堿性條件下與3-苯基溴丙烷反應，并經過高真空蒸餾制得二苯丙基乙胺，最后與枸櫞酸作用制得最終產物--枸櫞酸阿爾維林。該方法步驟長，需要先制備乙基苯丙胺，再制備二苯丙基乙胺；此外還需要使用有較大危險性的乙胺溶液，該溶液沸點低，bp為16.6℃，使用和儲存均不方便；同時還要進行高真空蒸餾操作，工業上亦難以實現。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的枸櫞酸阿爾維林的制備方法。

為了克服專利CN101838205A存在的問題，經過試驗研究發現：以3-苯基鹵代丙烷和鹽酸乙胺為起始原料，在堿性體系中進行“一鍋反應”生成二苯丙基乙胺，有機層經簡單處理后直接與枸櫞酸作用制得枸櫞酸阿爾維林。本發明克服了專利CN101838205A分步制備二苯丙基乙胺的不足，一步制得了該中間體；同時避免了原專利中的高真空蒸餾操作，簡化了工藝過程；另外，本發明使用乙胺鹽酸鹽代替原專利中的乙胺溶液，降低了操作過程中的危險性。因此同以往技術相比，本發明反應條件溫和，操作簡單、安全，收率高。

采用以下技術方案來實現本發明的目的：以價廉易得的3-苯基氯丙烷(3-苯基鹵代丙烷)為起始原料，將3-苯基鹵代丙烷與鹽酸乙胺在堿性體系中進行“一鍋反應”生成二苯丙基乙胺，有機層經簡單處理后不經高真空蒸餾直接與枸櫞酸作用制得枸櫞酸阿爾維林，其化學反應過程如下：

與現有技術相比，本發明反應條件溫和，操作過程簡便，安全，為一條比較經濟實用的工藝路線

具體實施方式

通過下述實例有助于理解本發明，但本發明的內容并不限于所舉實例。

實施例1：枸櫞酸阿爾維林的制備

第一步：二苯丙基乙胺的制備

在250ml燒瓶中加入3-苯基溴丙烷20g(0.10mol)，鹽酸乙胺4.1g(0.05mol)、四丁基溴化銨0.2g及氫氧化鈉溶液(35％-40％)50ml。攪拌升溫至85-90℃，保溫反應，TLC跟蹤(乙酸乙酯/石油醚＝2∶1)。反應結束后，用乙酸乙酯提取水層三次，合并有機層。加無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮得棕黃色液體13.5g。收率：96％。

第二步：枸櫞酸阿爾維林的制備