[發明專利]口服腸溶微丸藥物制劑

無效

• 申請號: 201210233207.4
• 申請日: 2012-07-06
• 公開（公告）號: CN102764237A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 關津;張國松;蔣玲敏;何鳳娟;楊琰;王文峰
• 申請（專利權）人: 華潤賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K47/34;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 北京紐樂康知識產權代理事務所 11210
• 代理人: 張朝元

技術領域

本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種口服腸溶藥物制劑。

背景技術

奧美拉唑、奧美拉唑鹽、（-）-奧美拉唑對映體、（-）-奧美拉唑對映體鹽都可用于治療與胃酸相關的疾病。在EP5129中描述了奧美拉唑及其可藥用鹽，并且在EP124495和WO95/01977中描述了某些特定的奧美拉唑堿性鹽。在WO94/27988中描述了某些單一奧美拉唑對映體的鹽及其制劑。

奧美拉唑通過在酸分泌途徑的最后一步控制胃酸分泌，用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。因此，一般來說，它可用于預防和治療哺乳動物和人與胃酸有關的疾病，包括消化性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它可用于治療其他需要胃酸抑制作用的胃腸疾病，例如NSAID治療的病人、非潰瘍性消化不良的病人、具有胃-食管反流疾病癥狀的病人和胃泌素瘤病人。它也可以用于需要加強護理的病人、急性上胃腸道出血的病人、手術前后用于預防吸入胃酸以及預防和治療緊張狀態潰瘍形成。此外，它可用于治療銀屑病，治療螺桿菌感染及相關疾病，治療或預防哺乳動物包括人類性疾病。

中國專利公開CN1138534C和CN1098104C保護了將（+）-奧美拉唑或（-）-奧美拉唑的堿鹽制成多單元片劑，它屬于多單元口服緩控釋給藥系統，該給藥系統是藥劑學研究和應用最廣泛的領域。該制劑采用微丸壓片技術制成多單元腸溶控釋給藥系統，可進一步降低藥物對胃腸道的刺激，減小因食物或胃排空造成的個體差異，避免劑量突釋現象，保證臨床用藥的安全性。

然而，奧美拉唑在酸性或中性介質中易于降解或轉化。該降解可被酸性化合物催化，但在與堿性化合物的混合物中是穩定的。奧美拉唑的穩定性也受潮濕、熱、有機溶劑的影響并且在某種程度上受光的影響。顯然，考慮到奧美拉唑的穩定性，口服劑型的奧美拉唑必須避免與酸性胃液接觸并且必須將奧美拉唑以完整的形式轉移到pH接近中性并且可迅速吸收的胃腸道部分中。

通過將多單元微丸的外層包裹腸溶層可有效地防止藥用口服制劑中奧美拉唑與酸性胃液接觸。此外，在腸溶層和微丸丸芯之間包裹隔離層可以將酸性腸衣物質與易受酸影響的物質奧美拉唑隔離開來。否則，在包衣過程中或者在儲存期間可能引起奧美拉唑降解或變色。中國專利公開CN112338C利用具有特定濁點的低粘度羥丙基甲基纖維素用作粘合劑和/或用作將芯材與腸衣層隔離開的隔離組分。中國專利公開CN1160062C利用具有特定濁點的羥丙基纖維素用作粘合劑和/或用作將芯材與腸衣層隔離開的隔離組分。

我們發現，選用聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為粘合劑和/或隔離組分來制備藥物制劑，對制劑的穩定性有積極的影響，產品的儲存期可以得到延長和保證。從經濟方面來看，保證多單元口服給藥系統有較長的有效期也是有利的。

發明內容

本發明的目的是提供一種口服腸溶藥物制劑，用來解決奧美拉唑在酸性或中性介質中易于降解或轉化的問題，保證產品的有效期和長期穩定性。

實現本發明目的的技術方案如下：

一種口服腸溶藥物制劑，該制劑以多個腸溶微丸單元存在，每個腸溶微丸單元包含一種化合物作為活性組分，所述化合物選自奧美拉唑、奧美拉唑鹽、（-）-奧美拉唑對映體、（-）-奧美拉唑對映體鹽中的至少一個。其中，所述腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成。各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開。丸芯中的粘合劑和/或隔離層中的隔離組分選用聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物。

聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為隔離組分，需配制成水溶液，按重量百分比的濃度范圍為5%~25%；聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為粘合劑，需配制成水溶液，按重量百分比的濃度范圍為2%~20%。

本發明中，聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為隔離組分，占隔離層的重量百分比為30%~80%；聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為粘合劑，占丸芯的重量百分比為5%~50%。所述隔離層占丸芯的重量百分比，即隔離層的包衣增重為20%~50%。

含藥丸芯、隔離層、腸溶層均可通過適宜的包衣技術，使用流化床包衣機，將各層材料依次噴霧包裹。

含藥丸芯的制備可以將含藥和粘合劑的含藥層材料包衣至空白丸芯，所述粘合劑選自聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物溶解在水中，將藥物均勻分散在粘合劑中。也可在含藥層材料中加入堿性物質如磷酸氫二鈉，使此層為堿性環境，保證此層中奧美拉唑藥物的穩定。