[發明專利]葡萄糖酸依諾沙星的制備方法

無效

• 申請號: 201210233084.4
• 申請日: 2012-07-06
• 公開（公告）號: CN102757428A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 王多平;姚宇
• 申請（專利權）人: 江蘇漢斯通藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07C59/105;C07C51/41;C07C51/42
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所 32113
• 代理人: 朱偉軍

技術領域

本發明屬于喹諾酮類抗菌藥物制備技術領域，具體涉及一種葡萄糖酸依諾沙星的制備方法。

背景技術

依諾沙星(Enoxacin,ENX)為第三代喹諾酮類藥物（也稱化合物），由于抗菌譜廣、療效好和副作用小而作為口服制劑早已廣泛應用于臨床，對呼吸道、泌尿道及其他感染均有較好的療效，受到了世界各國醫藥界的矚目。一般認為，其作用機理是該藥與DNA螺旋酶結合，繼之抑制該酶的活性而發揮作用。Shen等研究證明（Brumfitt?W,?Hamilton?Miller?JM,?Shen,?Enoxacin?relieves?symptoms?of?recurrent?urinary?infections?more?rapidly?than?cefuroxime?axetil.?Antimicrob?Agents?Chemother，1993，37（7）：1558-1559），氟喹諾酮類藥物直接與DNA結合，并迅速形成一種DNA螺旋酶-氟喹諾酮-DNA復合自我批物。這種復合物使DNA合成減少，并激活DNA修復機制。因此，細菌停止分裂，且與細胞修復有關的許多蛋白質在細胞內聚集，從而使細菌滅亡。依諾沙星對許多革蘭氏陽性（Ｇ+）和革蘭氏陰性（G-）菌有較強的殺滅作用，并且殺菌活性不受細菌生長期的影響。

葡萄糖酸依諾沙星有液劑（靜脈注射液）和粉劑（凍干粉針劑），相對于液劑而言，凍干粉針劑具有以下長處：一是根據臨床用途的不同而配制成不同濃度的溶液，以滿足不同給藥途徑的需要；二是有利于確保藥物的穩定效果；三是使用操作方便；四是包裝和運輸成本低。因此，葡萄糖酸依諾沙星粉針劑不僅受到生產廠商的器重，而且受到醫療臨床的普遍歡迎。

在已公開的中國專利文獻中可見諸關于葡萄糖酸依諾沙星的制備方法的技術信息，典型的如CN101380326B推薦的“葡萄糖酸依諾沙星及其粉針劑的制備方法”，該專利方案彌補了CN1562029A（依諾沙星靜脈注射液及其制備方法）的欠缺，并且獲得的目標產品能夠體現上面所講的四點長處。

上述CN101380326B的制備過程是：將葡萄糖酸-δ-內酯溶于水，將依諾沙星溶于無水乙醇，加入容器中避光反應（50-60℃，30-60min），經過濾后再加無水乙醇，低溫析晶、過濾和洗滌，而后真空干燥，得到葡萄糖酸依諾沙星粗品。該專利方案存在以下欠缺：其一，由于葡萄糖酸-δ-內酯反應活性低，因此需加熱（50-60℃）反應，然而加熱反應會影響產品收率及質量；其二，由于以無水乙醇作為溶劑，因此在安全及成本上有失優勢。

發明內容

本發明的任務在于提供一種無需使用無水乙醇溶劑而藉以避免影響收率及質量并且體現安全和有利于降低制備成本的葡萄糖酸依諾沙星的制備方法。

本發明的任務是這樣來完成的，一種葡萄糖酸依諾沙星的制備方法，包括以下步驟：

A）制備葡萄糖酸依諾沙星溶液，在配有攪拌裝置的反應容器中，將葡萄糖酸溶解于純水中，加入依諾沙星攪拌反應，靜置，得到葡萄糖酸依諾沙星溶液；

B）制備葡萄糖酸依諾沙星粗品，先對葡萄糖酸依諾沙星溶液再次攪拌，而后過濾，濾液減壓濃縮，冷卻析晶、抽濾和干燥，得到葡萄糖酸依諾沙星粗品；

C）精制，將葡萄糖酸依諾沙星粗品溶于乙醇溶液中，并加入脫色劑攪拌脫色，過濾，用水對濾液冷卻，待結晶析出，抽濾，用無水乙醇對濾餅洗滌，而后進行真空干燥，得到精制的葡萄糖酸依諾沙星。

在本發明的一個具體的實施例中，步驟A）中所述的葡萄糖酸、純水和依諾沙星的重量比為0.5-1.5∶5-15∶1-3，所述的純水為符合中國藥典標準的純化水。

在本發明的另一個具體的實施例中，步驟A）中所述的攪拌反應的溫度為20-40℃，反應時間為180-480min，所述靜置的時間為8-12h。

在本發明的又一個具體的實施例中，步驟B）中所述的再次攪拌的時間為60-300min；所述的減壓濃縮是指在壓力為-0.8～-0.95MPa下將濾液濃縮至原體積的1/4～3/4，并且濃縮溫度為60-80℃。

在本發明的再一個具體的實施例中，步驟B）中所述的冷卻析晶的溫度為0～8℃，所述的干燥的溫度為60～80℃。