[發明專利]拉米夫定的制備方法

有效

• 申請號: 201210231945.5
• 申請日: 2012-07-05
• 公開（公告）號: CN102746284A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 宿亮;袁秀菊;姚亮元;鐘愛軍;王雪姣;朱婧;石向東
• 申請（專利權）人: 湖南千金湘江藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D411/04
• 分類號: C07D411/04
• 代理公司: 北京卓恒知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11394
• 代理人: 唐曙暉;劉明芳

1.合成拉米夫定的方法，該方法包括以下步驟：

A)在冷卻下在由100重量份的5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯在水中形成的水溶液中緩慢地滴加作為還原劑的硼氫化鈉或鉀-氫氧化鈉或鉀水溶液，滴加完成之后保持反應溫度在5℃～15℃條件下在攪拌下進行還原反應10-20小時而獲得含有拉米夫定產物的混合物，其中在硼氫化鈉(或鉀)-氫氧化鈉(或鉀)水溶液中硼氫化鈉(或鉀):氫氧化鈉(或鉀)摩爾比=30:1~60:1；

B)對于步驟A)中獲得的含有拉米夫定產物的混合物進行分離和提純，獲得拉米夫定產物：(2R,5S)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜環戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。

2.根據權利要求1的方法，其中進一步包括以下步驟：

C)分析所得拉米夫定產物中雜質A即(2R,5S)-5-(4-氨基-2-酮嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫雜戊環-2-羧酸的含量。

3.根據權利要求1或2的方法，其中在步驟B)中的分離包括萃取除去有機相，剩下的水相進行減壓蒸餾得到油狀物，在步驟B)中的提純包括所得油狀物用異丙醇重結晶得到白色結晶固體拉米夫定產物。

4.根據權利要求3的方法，其中以上所述的硼氫化鈉(或鉀):氫氧化鈉(或鉀)摩爾比=35:1~55:1。

5.根據權利要求3或4的方法，其中以上所述的還原反應時間是12-18小時。

6.根據權利要求1－5中任何一項的方法，其中相對于100重量份的5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯，硼氫化鈉(或鉀)的用量(按硼氫化鈉或硼氫化鉀固體計算)是10-30重量份。

7.根據權利要求1－6中任何一項的方法，其中在進行還原反應的過程中pH值保持在pH8-pH10之間。

8.根據權利要求2-7中任何一項的方法，其中分析拉米夫定產物中雜質A即(2R,5S)-5-(4-氨基-2-酮嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫雜戊環-2-羧酸的含量的步驟C)包括下面的子步驟：

S1、以5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯為原料，一步水解合成得到雜質A，所述雜質A為(2R,5S)-5-(4-氨基-2-酮嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫雜戊環-2-羧酸；

S2、對步驟S1得到的拉米夫定雜質A通過高效液相色譜法(HPLC)進行定位，該雜質A在甲醇-0.025mol/L醋酸銨溶液(PH3.9±0.1)(5:95)色譜條件下與拉米夫定主峰相對保留時間為0.36~0.45；

S4、然后以步驟S1得到的拉米夫定酸為對照品，對于以上所述的步驟B中獲得的拉米夫定產物進行高效液相色譜測試，按照外標法計算得出拉米夫定產物中雜質A的含量。

9.根據權利要求8的方法，其中步驟S1是如下進行的：將5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯、氫氧化鈉在溶劑中反應，經萃取分離獲得水相、酸化沉淀、抽濾、重結晶得到拉米夫定雜質A，為白色結晶性粉末。

10.分析拉米夫定產物中雜質A即(2R,5S)-5-(4-氨基-2-酮嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫雜戊環-2-羧酸的含量的方法，它包括下面的步驟：

S1、以5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯為原料，一步水解合成得到雜質A，所述雜質A為(2R,5S)-5-(4-氨基-2-酮嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫雜戊環-2-羧酸；

S2、對步驟S1得到的拉米夫定雜質A通過高效液相色譜法(HPLC)進行定位，該雜質A在甲醇-0.025mol/L醋酸銨溶液(PH3.9±0.1)(5:95)色譜條件下與拉米夫定主峰相對保留時間為0.36~0.45；

S3、以5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯(簡稱CME)為原料，合成拉米夫定產物；

S4、然后以步驟S1得到的拉米夫定酸為對照品，對于以上S3中獲得的拉米夫定產物進行高效液相色譜測試，按照外標法計算得出拉米夫定產物中雜質A的含量。