[發明專利]穩定的無定型鹽酸氨溴索化合物

有效

• 申請號: 201210231927.7
• 申請日: 2012-07-06
• 公開（公告）號: CN102702001A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 梅開忠;黃欣
• 申請（專利權）人: 天津梅花醫藥有限公司
• 主分類號: C07C215/44
• 分類號: C07C215/44;C07C213/10;A61K31/137;A61K9/08;A61P11/10;A61P11/00;A61P29/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及無定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法。

背景技術

鹽酸氨溴索為一種黏痰溶解劑，又名鹽酸溴環己胺醇，袪痰和改善肺功能作用強等特點被廣泛應用于臨床。該藥能作用于分泌細胞，調節漿液與黏液的分泌，使漿液分泌增加，黏液溶解稀釋，并能加強纖毛的擺動，增加黏液運輸系統的清除能力，使痰液易于排出。鹽酸氨溴索亦是一種呼吸系統保護劑，具有抗氧化、抑制炎癥介質釋放，松弛氣道平滑肌，促進肺表面活性物質的合成和分泌等作用。鹽酸氨溴索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃度，從而提高抗生素的療效。

鹽酸氨溴索

英文名稱：Ambroxol?Hydrochloride；

化學名：反式－4－[(2－氨基3，5－二溴芐基)氨基]環己醇鹽酸鹽；

分子式：C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl；

結構式：

呼吸系統疾病是人們所熟悉的病種之一，諸如感冒，咳嗽，支氣管炎，支氣管哮喘等多為常見病和多發病。呼吸系統疾病發生在人體呼吸道（包括咽喉，氣管，支氣管和肺部），以咳，痰，喘，為其共同的癥狀。這些癥狀影響病人的休息和健康，如果長期不愈，還可能發展成肺氣腫，支氣管擴張及肺原性心臟病等。呼吸道患病時，咳、痰和喘可以是單獨出現，但也往往是同時存在，而且可以互相促進或加重。例如，痰可以刺激呼吸道黏膜引起咳嗽；痰多阻塞細支氣管時，不僅引起氣喘，還能引起繼發感染，進一步損傷呼吸道，加重咳嗽，咯痰和氣喘。

痰液是由氣管和支氣管的腺體(黏液腺、漿液腺)和杯狀細胞所分泌。在正常情況下，腺體和杯狀細胞分泌少量黏液覆蓋于呼吸道黏膜表面，起保護效應，吸入的塵埃等微粒可被黏液黏附，同時被纖毛定向運動所排出。在呼吸道炎癥的情況下，腺體和杯狀細胞增生肥大，分泌物增多，黏度增高，加之纖毛細胞病變，纖毛運動減退，黏液不能及時排出，于是有痰。痰液可刺激黏膜下感受器和傳入神經末梢，加重或引起咳嗽，也能阻塞呼吸道，引起氣急甚至窒息。痰液的積滯又為繼發感染創造了條件，進一步損傷呼吸道組織，使咳嗽、咯痰及氣喘的癥狀進一步加重，形成惡性循環。所以祛除痰液是重要的對癥治病措施。

近年來我國呼吸系統病的發病率及病死率均居高不下，目前，已是我國人口死亡的第三大因素。因此，治療呼吸系統疾病藥物的開發也成為藥物研究的一個重要部分。在呼吸道感染（如慢性支氣管炎等呼吸道疾病）的情況下，往往會產生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難，尤其是小兒和老人經常出現吐痰困難．所以祛痰藥的應用十分必要。鹽酸氨溴索系列是目前臨床上作用最強的祛痰藥，國內外對其療效十分肯定。

????1979年聯邦德國Boehringer?Ingelheim公司首推上市，因其具有毒性低，袪痰和改善肺功能作用強等特點被廣泛應用于臨床，并先后在意大利、瑞士、阿根廷、日本、法國、西班牙、新加坡、泰國等近二十個國家上市。我國于1991年開始進口，主要有德國赫素達藥廠生產的安普索、德國Boehringer?Ingelheim公司的沐舒坦等。近年來，氨溴索的研究熱點轉向用于胸、腹部手術后預防肺部感染、肺不張。特別是術前伴有慢支或是其他基礎性肺部疾病的患者，手術后由于體液減少，胃管保留，臥床，傷口疼痛等原因，導致痰液粘稠不易咳出，嚴重的導致肺部感染甚至危及生命。

文獻報道的鹽酸氨溴索有多種制備方法，如美國專利US?3536713，國內也有這些思路基礎上的合成工藝報道，各方法的主要差別在于苯環部分和反式-對氨基環己醇的連接方法不同，方法1：從2-氨基-3,5-二溴溴芐或2-乙酰胺基-3,5-二溴溴芐出發，先與反式-對氨基環己醇或乙酸反式-對氨基環己醇酯發生取代反應縮合脫鹵化氫或羥基被乙酰化了的氨溴索，最后經酸水解成鹽酸氨溴索。方法2：從2-氨基-3,5-二溴苯甲醛或2苯甲乙酯出發，先與反式-對氨基環己醇或反式-對異丙亞胺基環己醇縮合胺化成亞胺，再經氫化還原賀酸化成鹽酸氨溴索。路線較為繁瑣。

中國專利申請CN02111561.3涉及化學結構式(I)的氨溴索鹽。該氨溴索鹽較之鹽酸氨溴索溶解度更好,溶解速度更快,并能與頭孢哌酮鈉配伍使用，其特征在于：所述鹽的酸根為磷酸，且帶一個結晶水。