[發明專利]環肽LHRH拮抗劑衍生物及其藥物用途

有效

• 申請號: 201210231577.4
• 申請日: 2012-07-05
• 公開（公告）號: CN103524599A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 劉克良;周寧;李改桃;呂玉健;馮思良;周文霞;張永祥;程軍平;郄建坤;梁遠軍;許笑宇;王晨宏;孟慶斌;韓寒;徐亮;蔡俐鋒
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P5/24;A61P15/18;A61P35/00;A61P13/08;A61P15/00;A61P15/08;A61P5/00;A61P5/28;A61P5/32;A61P5/36;C07K1/06;C0
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 程泳

1.式i所示的化合物，或其立體異構體或無生理毒性的鹽，

其中，

Xaa³為D-Phe或D-Pal;

Xaa⁴為L或D型Cys、Asp、Glu或Lys；

Xaa⁵為L或D型Aph(Hor)或Arg;

Xaa⁶為L或D型Aph(Cbm)或Pal;

Xaa⁸為Ilys或Arg;

Y為L或D型Cys-Ala，Asp-Ala，Glu-Ala，Lys-Ala，Pro-Cys，Pro-Asp，Pro-Glu或Pro-Lys，其中兩個氨基酸可以各自獨立地為L型或D型；

其中可通過4位和Y的Cys側鏈巰基以二硫鍵成環，或通過4位和Y的氨基酸Asp，Glu，Lys等側鏈以酰胺鍵成環。

2.權利要求1的化合物，其選自以下的一項或多項：

（1）Xaa³為D-Pal；

（2）Xaa⁴為Cys；

（3）Xaa⁵為D-Aph(Hor)；

（4）Xaa⁶為D-Aph(Cbm)；

（5）Y為Cys-D-Ala或Pro-D-Cys。

3.權利要求1或2的化合物，其選自以下化合物：

4.藥物組合物，其含有至少一種權利要求1－3任一項的化合物，以及任選的可藥用輔料、載體或賦形劑。

5.權利要求1－3任一項的化合物在制備用于預防和/或治療性激素相關疾病或用于避孕的藥物中的用途。

6.權利要求5的用途，其中所述性激素相關疾病包括性激素相關癌癥、青春期性早熟、前列腺增生、子宮內膜異位、月經不調（如閉經、功能失調性子宮出血或排卵障礙）或不孕癥。

7.權利要求6的用途，其中所述性激素相關癌癥包括前列腺癌、子宮內膜癌、乳腺癌或卵巢癌。

8.權利要求1－3任一項的化合物在制備用于抑制垂體分泌促性腺激素（例如LH和/或FSH）和/或抑制性腺分泌甾類激素（例如雌激素、孕激素和/或睪酮）的藥物中的用途。

9.權利要求1－3任一項的化合物的制備方法，其特征在于：

以MBHA樹脂為載體，Boc－或Fmoc-保護策略，DCC/HOBT或BOP/DIEA為縮合試劑，HCl/二氧六環或哌啶/DMF為脫保護試劑，氨基酸縮合完成后，用I₂脫除巰基上的Trt保護基，同時分子內的兩個巰基氧化以二硫鍵成環，反應完成后以液體HF將環肽衍生物從MBHA樹脂上切割下來。