[發(fā)明專利]一種載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液及其制備方法和應用

無效

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• 申請日: 2012-07-04
• 公開（公告）號: CN102718977A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發(fā)明（設計）人: 毛春;沈健;佟鳳宇;黃曉華;苗靜靜
• 申請（專利權）人: 南京師范大學
• 主分類號: C08J3/09
• 分類號: C08J3/09;C08J3/03;A61K9/10;A61K31/727;A61K47/34;A61P7/02
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 盧亞麗

技術領域

本發(fā)明涉及以相分離法制備一種粒徑可控的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液的方法，以及其在生物醫(yī)學領域的應用。

背景技術

微納米顆粒溶液是目前最為重要的納米技術產品之一，能廣泛應用于生物醫(yī)藥、信息技術、環(huán)境監(jiān)測等眾多領域。尤其微納米顆粒溶液作為一種新型給藥技術備受人們的關注，微納米顆粒溶液既能通過調節(jié)和控制藥物的釋放速度實現長效的目的，又能減少給藥次數和藥物刺激，降低毒性和不良反應，提高療效。

醫(yī)用聚氨酯材料因為有著理想的組織相容性和血液相容性，良好的耐水解性、耐微生物性、無毒性，而被廣泛用于生物醫(yī)學領域。到了80年代，用聚氨酯彈性體制造人工心臟移植手術獲得成功，使得聚氨酯材料在生物醫(yī)學上的應用得到了進一步的發(fā)展，近年來，隨著科技的進步和研究水平的提高，新的醫(yī)用聚氨酯材料不斷涌現，制品的性能也不斷完善。

肝素鈉屬于糖胺聚糖類生化藥物，是一類在結構上不均一、聚合程度上高度分散的硫酸多糖。肝素鈉因為其抗血栓、抗凝血、明顯的抗炎和抗腫瘤轉移等作用而廣泛應用于臨床。但其最大的副作用是引起出血，有時甚至可以導致致死性顱內出血，據統(tǒng)計其出血發(fā)生率高達35％。

國內外關于肝素鈉和聚氨酯的研究報道都是發(fā)生在聚氨酯薄膜表面固著肝素鈉的或者是聚氨酯薄膜本體混雜肝素鈉，而沒有聚氨酯微納米顆粒混雜肝素鈉的研究報道。此外，雖然聚氨酯薄膜表面固著肝素鈉或者是聚氨酯薄膜本體混雜肝素鈉，的確也能起到緩釋作用，但是由于薄膜材料形狀的限制，不可能像本專利中微納米顆粒溶液在實際應用中可用局部注射液體藥物方式來完成，此外負載肝素的聚氨酯微納米載體因為小尺寸、大比表面積效應，其對肝素鈉的釋放相對薄膜材料來說更有效。

發(fā)明內容

針對上述技術背景中所提及的一種粒徑可控的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液制備和應用的必要和重要性，本發(fā)明目的在于提供一種簡單高效的粒徑可控的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液的制備技術，并將其應用到生物醫(yī)學等領域之中。本發(fā)明的技術方案如下：

以相分離工藝方法制備不同粒徑的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。

具體工藝途徑為：以不同配比的四氫呋喃和丙酮混合物為溶劑（四氫呋喃與丙酮的體積比為1:4-4:1之間），將聚氨酯充分溶解（濃度為0.01%-1%（重量百分比）），在快速攪拌下加入同等體積的濃度為0.01%-1%（重量百分比）肝素鈉水溶液。然后將所得到的混合物裝入透析袋，充分透析以除去有機溶劑四氫呋喃和丙酮和游離的肝素鈉，即可得到不同粒徑（500?nm-1500?nm）的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。

本發(fā)明所得到的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液具有緩釋效果，可替代肝素鈉在臨床中應用，從而降低副作用。因此可用于制備以肝素鈉為活性物質的藥物。

本發(fā)明通過簡單的相分離方法，制備了一種新型粒徑可控的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。即實現了肝素的可控緩釋，可用來降低肝素應用于臨床的副作用。

附圖說明

圖1實施例1制得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒紅外圖。

圖2?載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒（聚氨酯溶液和肝素鈉水溶液濃度均為0.4%，四氫呋喃與丙酮的體積比為2:3）在磷酸緩沖溶液中緩釋肝素數據。

圖3?聚氨酯溶液和肝素鈉水溶液濃度均為0.01%，四氫呋喃與丙酮的體積比為2:3，所制得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒透射電鏡（TEM）數據。

圖4?聚氨酯溶液和肝素鈉水溶液濃度均為0.4%，四氫呋喃與丙酮的體積比為1:4，所制得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液透射電鏡（TEM）圖。

圖5?聚氨酯溶液和肝素鈉水溶液濃度均為0.4%，四氫呋喃與丙酮的體積比為4:1，所制得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液透射電鏡（TEM）圖。

具體實施方式

以下實施例用以說明本發(fā)明，而非限定其范圍。

實施例1

在反應瓶內加入四氫呋喃和丙酮混合溶液，四氫呋喃與丙酮體積比為2:3，再加入聚氨酯，使得聚氨酯濃度為1%，攪拌至聚氨酯成均一相。在快速攪拌下，加入濃度為1%肝素鈉水溶液。然后將混合物裝入透析袋，充分透析，除去有機溶劑和游離的肝素鈉，即可得到載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液，將該產物干燥處理后做紅外檢測，如圖1?所示。

實施例2