[發(fā)明專利]一種硫酸慶大霉素注射液

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210228978.4
• 申請日: 2012-07-04
• 公開（公告）號: CN102727430A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李靜;于潤芳;林劼;張嵐;吳媛媛;都惠芳;趙路;侯寧;肖敏霞;劉明志
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/7036;A61K47/02;A61P31/04
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種注射用硫酸慶大霉素藥物及其制備方法。

背景技術(shù)

硫酸慶大霉素是一種已經(jīng)廣泛使用的氨基糖苷類抗生素。現(xiàn)有硫酸慶大霉素注射液，輔料為注射用水和亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，可采用肌內(nèi)注射或稀釋后靜脈滴注。

2005版中國藥典中未對硫酸慶大霉素注射液的有關(guān)物質(zhì)作出規(guī)定，但在2010版中國藥典中，規(guī)定了硫酸慶大霉素有關(guān)物質(zhì)應小于5％的標準。中國專利申請200910074602.0公開了一種硫酸慶大霉素注射液及其制備方法，輔料為對羥基苯甲酸酯、亞硫酸氫鈉，及EDTA-2Na，并采用碳酸鈉溶液將注射液pH調(diào)至5.5-6.0，但該申請中公開的注射液滅菌方法為過濾滅菌，我們按照該申請的工藝現(xiàn)有工藝和配方，當采用高溫滅菌法生產(chǎn)硫酸慶大霉素注射液時，發(fā)現(xiàn)制得的產(chǎn)品得有關(guān)物質(zhì)較高，并且在進行高溫滅菌后有關(guān)物質(zhì)增加較多，并且有關(guān)物質(zhì)隨存儲時間增加也較快，無法在整個有效期內(nèi)滿足2010版中國藥典的規(guī)定。

另外中國文獻“慶大霉素主要組份的分離和結(jié)構(gòu)研究”(鄭繩一等，抗生素，1980，5(1)；5-11)指出，二氧化碳能與慶大霉素的游離堿形成氨基甲酸酯，從而成為雜質(zhì)的來源，而現(xiàn)有技術(shù)中加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH，碳酸鈉與呈弱酸性的硫酸慶大霉素反應時也會生產(chǎn)一定量的二氧化碳從而生成雜質(zhì)因此，降低硫酸慶大霉素有關(guān)物質(zhì)含量，提高其穩(wěn)定性成為當前要解決的主要技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

經(jīng)過研究我們意外的發(fā)現(xiàn)，選用特定的抗氧化劑和碳酸鹽，制得的硫酸慶大霉素意外的實現(xiàn)了更好的含量穩(wěn)定性

本發(fā)明提供了一種硫酸慶大霉素注射液，每毫升注射液由18-45mg的硫酸慶大霉素，抗氧化劑，pH調(diào)節(jié)劑及余量的注射的用水組成，所述的抗氧化劑選自亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉中的一種，所述pH調(diào)節(jié)劑選自碳酸氫鈉，碳酸鈉的一種或幾種，其特征是所述抗氧化劑的加入量以亞硫酸根離子的濃度計為0.02-0.04mol/L，所述的pH調(diào)節(jié)劑的加入量以碳酸根離子含量計，與以亞硫酸根離子含量計的抗氧化劑的摩爾比為0.15～0.45∶1。所述抗氧化劑，當選用含有焦亞硫酸鈉的抗氧化劑時，每1mol焦亞硫酸鈉折合2mol亞硫酸根離子，當選用含有亞硫酸氫鈉的抗氧化劑時，每1mol亞硫酸氫鈉折合1mol亞硫酸根離子；所述的pH調(diào)節(jié)劑，每1mol碳酸氫鈉也折合成1mol碳酸根離子。

所述的硫酸慶大霉素注射液，其特征是所述的抗氧化劑優(yōu)選焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉，所述的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選碳酸鈉。

所述的pH調(diào)節(jié)劑的加入量以碳酸根離子含量計，與以抗亞硫酸根離子含量計的抗氧化劑的摩爾比優(yōu)選為0.3～0.4∶1。

所述的硫酸慶大霉素注射液，更優(yōu)選所述的抗氧化劑為焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉，所述的pH調(diào)節(jié)劑為碳酸鈉，pH調(diào)節(jié)劑的加入量以碳酸根離子含量計，與以抗亞硫酸根離子含量計的抗氧化劑的摩爾比為0.3～0.4∶1。

所述的硫酸慶大霉素注射液，其pH范圍為5.3-6.0，

所述的硫酸慶大霉素注射液，其特征在于按以下方法制備：

1)取處方量50-90％注射用水，加入抗氧化劑攪拌至完全溶解，備用；

2)將硫酸慶大霉素加至1)制得的備用溶液中，攪拌至完全溶解，加入pH調(diào)節(jié)劑，完全溶解

3)向2)制得的備用溶液中加入重量體積百分比0.1-0.3％藥用炭，攪拌均勻；

4)過濾；

5)精濾，灌封；

6)高溫滅菌，即得。

優(yōu)選在配制和灌封時采用惰性氣體保護，所述惰性氣體選自氮氣或二氧化碳中的一種或幾種。

所述高溫滅菌優(yōu)選采用水浴或蒸汽滅菌法。滅菌溫度選自100～115℃。

所述活性炭的重量體積百分比為活性炭重量與所配制注射液總體積之比。

我們意外的發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供采用不加入羥基苯甲酸酯等抗菌防腐劑和EDTA等穩(wěn)定劑的配方，得到的注射液在進行高溫滅菌時的熱穩(wěn)定性與滅菌后的注射液存儲時的含量穩(wěn)定性更好，能夠滿足中國藥典2010版的要求。特別的，當采用優(yōu)選比例的抗氧化劑與pH調(diào)節(jié)劑時，得到的硫酸慶大霉素注射液在經(jīng)過高溫滅菌工藝后，不但有關(guān)物質(zhì)含量基本不增加，在進行存儲實驗時也表現(xiàn)出了更好的穩(wěn)定性，說明通過優(yōu)選的抗氧化劑配比，在選取合適的pH值和避免可能產(chǎn)生的二氧化碳與慶大霉素游離堿形成雜質(zhì)之間取得了平衡，與本發(fā)明提供的其他技術(shù)方案相比，也產(chǎn)生了顯著的提高注射液存儲時的含量穩(wěn)定性的技術(shù)效果。

具體實施方式