[發明專利]一種依托泊苷自微乳制劑及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201210228288.9
• 申請日: 2012-07-04
• 公開（公告）號: CN103520100A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 尹東東;王杏林;張俊偉;楊志強;宋麗明
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/7048;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種依托泊苷自微乳制劑及其制備方法和用途。

背景技術

依托泊苷（Etoposide），為鬼臼毒素的糖代謝產物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA拓撲異構酶II，形成藥物-酶-DNA穩定的可逆性復合物，阻礙DNA修復，發揮抗腫瘤效果。不同的濃度下，依托泊苷對細胞分裂的作用不同，高濃度（≥10?μg/mL）依托泊苷使進入有絲分裂期的細胞溶解，而低濃度（0.3～10?μg/mL）時則抑制細胞進入有絲分裂的前期。依托泊苷主要用于治療肺癌、淋巴癌、急性白血病、睪丸癌，尤其是對早期擴散、預后惡劣的小細胞肺癌效果良好，是治療小細胞肺癌和睪丸癌的最強活性單體。由于依托泊苷為細胞毒性藥物，這使得該藥物的毒副作用也很大，其主要毒性為骨髓抑制，使嗜中性白細胞嚴重減少，血中濃度較高時還可能產生神經毒性。該藥物的療效及毒性與藥物濃度及作用時間有較強的相關性。

依托泊苷于1971年開始臨床試用，1983年獲美國FDA批準。由于具有明確的藥效和較低的副作用，WHO推薦將其作為一個常用的抗腫瘤藥物。目前，臨床上使用的有兩種劑型：注射液和口服軟膠囊。由于依托泊苷在水中溶解度極小，溶解速度慢，酸性條件下不穩定，通常采用乙醇、聚乙二醇400等助溶劑制成注射劑，血管刺激性較大，且聚乙二醇易透過人紅細胞膜使紅細胞變性和溶血，易引起血壓下降或支氣管痙攣，甚至可致死亡；該注射液靜脈給藥時，只能用生理鹽水稀釋后盡可能及時使用，用藥前、用藥中應觀察藥物是否透明，如果混濁沉淀，則不能使用。靜注時藥液不能外漏，以免引起局部壞死。同時由于本品易引起低血壓，注射速度盡可能要慢，至少30分鐘。

依托泊苷軟膠囊口服給藥在一定程度上可提高療效，但生物利用度只有50%，且個體差異較大。微乳作為口服藥物載體，可以增加疏水性藥物的溶解度，?提高生物利用度；經淋巴吸收，避免了首過效應；減少藥物在體內的酶解，促進大分子藥物在胃腸道的吸收等。自微乳給藥系統?(self-microemulsifying?drug?delivery?system，SMEDDS)?是由油、表面活性劑和助表面活性劑或少量水組成的均一透明溶液，可作為疏水性、難吸收或易水解藥物的載體。通過將藥物包裹在油滴中，口服后遇體液在胃腸蠕動下自發分散形成?O/W?型微乳。該系統可通過提高藥物的溶解度，降低表面張力，形成易通過胃、腸壁的水化層，增加對腸道上皮細胞的穿透性等優勢顯著提高藥物生物利用度。本發明提供一種依托泊苷自微乳制劑及其制備方法。

發明內容

本發明是提供一種以依托泊苷為活性成份的自微乳制劑及其制備方法。所制備的依托泊苷自微乳遇到水環境時，自發分散形成?O/W?型微乳，所形成的微乳能夠在一定時間內保持穩定，發揮藥效。

在本發明的自微乳制劑中，依托泊苷的濃度為20-30mg/ml。

在本發明的依托泊苷自微乳制劑中，還包括藥學上可接受的油相、乳化劑、助乳化劑和/或穩定劑。

所述的油相為Capryol?90（單辛酸丙二醇酯）?、IPM（十四酸異丙酯）、IPP（十六酸異丙酯）中的一種或幾種的混合物，優選Capryol?90。

所述的乳化劑為Cremophor?RH40、Cremophor?EL、Tween?80、Tween?20中的一種或幾種的混合物，優選Cremophor?RH40和Cremophor?EL中的一種或兩種的混合物。

所述的助乳化劑為PEG?400、丙二醇、乙醇和Transcutol?HP（二乙二醇單乙醚）中的一種或幾種的混合物，優選PEG?400和Transcutol?HP中的一種或兩種的混合物。

所述穩定劑為羥丙基纖維素（HPC）、羥丙甲纖維素（HPMC）、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）中的一種或幾種的混合物，優選羥丙甲纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或兩種的混合物。

本發明的依托泊苷自微乳制劑中，油相的比例為10%-30%（w/w），乳化劑的比例為20%-40%（w/w），助乳化劑的比例為20%-60%（w/w），穩定劑的比例為0-3%（w/w）。

本發明提供的依托泊苷自微乳制劑按以下制備工藝制備：

（1）將處方量的依托泊苷溶解于處方量的助乳化劑中；

（2）在（1）中加入處方量的乳化劑和油相，混合均勻；?

（3）處方中含有穩定劑時，將處方量的穩定劑加入（2）中，溶解混合均勻，即得。

附圖說明