[發(fā)明專利]預(yù)先壓實(shí)的含鈣組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210227706.2
• 申請(qǐng)日: 2006-12-07
• 公開（公告）號(hào): CN102872157A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 保羅·埃貢·貝特爾森;佩德·莫爾·奧爾森
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 奈科明制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K33/06
• 分類號(hào): A61K33/06;A61K33/42;A61K9/20;A61P3/14;A23L1/09;A23L1/304
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 張穎;謝麗娜

本申請(qǐng)是2006年12月7日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?00680046402.9（PCT/DK2006/000695），發(fā)明名稱為“預(yù)先壓實(shí)的含鈣組合物”申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有多晶有孔的含鈣化合物和糖醇的預(yù)先壓實(shí)的材料。對(duì)于多晶性質(zhì)和多孔性而言，可以使用SEM照相來(lái)鑒定含鈣化合物的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及制備預(yù)先壓實(shí)的材料和固體劑型的方法。該方法包括通過(guò)碾壓使含鈣化合物和可藥用的糖醇附聚。通過(guò)碾壓獲得的預(yù)先壓實(shí)的材料適合用于將預(yù)先壓實(shí)的材料進(jìn)一步加工成組合物，例如藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，包括例如片劑、膠囊、袋劑等劑型，包括咀嚼片。

發(fā)明背景

以前，已經(jīng)描述了含鈣化合物的規(guī)格以及制備含有含鈣化合物的藥物組合物的方法對(duì)于獲得具有可接受的味道和口感的咀嚼片來(lái)說(shuō)是非常重要的（WO?00/28973）。與WO?00/28973相比，本發(fā)明的方法不使用通過(guò)濕式成粒法來(lái)使顆粒粘合在一起的步驟，這意味著當(dāng)需要摻入對(duì)潮濕敏感的物質(zhì)時(shí)，使用本發(fā)明的方法是有利的。這樣的物質(zhì)的例子是維生素D，它通常與鈣鹽一起包含在藥物劑型中。本發(fā)明為不需要例如包含濕式成粒的步驟就獲得這樣的劑型提供了簡(jiǎn)便、節(jié)約成本的可選方法。

為此，本發(fā)明人以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，碾壓對(duì)于制備含有規(guī)則形狀的含鈣化合物和糖醇的預(yù)先壓實(shí)的含鈣材料來(lái)說(shuō)，是一種適合的方法。但是，不是所有的糖醇都同樣適合。因此，使用具有適合的微觀結(jié)構(gòu)的糖醇的有利的。特別適合的規(guī)格是具有低于50μm的具體的小平均粒度的山梨糖醇。這些發(fā)現(xiàn)描述在共同待決的申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/DK2005/000338的PCT申請(qǐng)中，。US?6,475,510描述了生產(chǎn)咬散片（bite-dispersion?tablet）的方法。在實(shí)施例6中提到了碳酸鈣。但是，對(duì)于所使用的碳酸鈣的規(guī)格沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明，此外，還使用了蠟狀材料例如Precirol。在本發(fā)明的材料中，由于對(duì)含鈣物質(zhì)的規(guī)格進(jìn)行了仔細(xì)的選擇，因此不需要添加這樣的蠟狀材料。因此，在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的材料不含Precirol或任何其它在US?6,475,510的第5欄的31-39行中提到的蠟狀物質(zhì)（即，單、雙或三-C10-C30脂肪酸甘油酯，特別是棕櫚酸硬脂酸甘油酯或二十二烷酸甘油酯；高分子量（C10-30）的直鏈脂肪醇例如十八烷醇或十六烷醇；以及高分子量脂肪酸和酯的混合物；或其組合。特別是，蠟狀物質(zhì)是十八烷醇或十六烷醇、或棕櫚酸硬脂酸甘油酯或二十二烷酸甘油酯。）。

但是，對(duì)于象規(guī)則形狀的含鈣化合物那樣對(duì)其它含鈣化合物使用碾壓有著需求，此外，對(duì)于象使用具有粘合性質(zhì)和微觀結(jié)構(gòu)的糖醇那樣對(duì)其它種類的糖醇也有著需求。特別是，使用木糖醇是非常重要的，因?yàn)槟咎谴紝?duì)于最終產(chǎn)品（例如咀嚼片）的感覺(jué)特性有著正面的影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是基于這樣的一個(gè)發(fā)現(xiàn)，即只要含鈣化合物本身在晶體結(jié)構(gòu)和多孔性方面滿足具體的要求，制備含有糖醇的預(yù)先壓實(shí)的含鈣材料而不對(duì)糖醇提出任何具體要求是可能的。

更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，只有在含鈣化合物具有多晶和有孔結(jié)構(gòu)的情況下，才可能獲得適合用于生產(chǎn)例如片劑劑型的預(yù)先壓實(shí)的材料。

多晶結(jié)構(gòu)是指由晶體材料的顆粒組成的材料，而這些顆粒相對(duì)于彼此隨機(jī)取向（參見www.icknowledge.com/glossary/p.html，www.wordnet.princeton.edu/perl/webwin，或www.en.wikipedia.org/wiki/polycrystalline）。與具有光滑表面的立方體（規(guī)則形狀的晶體）相比，多晶結(jié)構(gòu)導(dǎo)致晶體具有不規(guī)則的結(jié)構(gòu)。這種不規(guī)則的結(jié)構(gòu)在本文中也稱為有孔的結(jié)構(gòu)。

在本文的文本中，術(shù)語(yǔ)“預(yù)先壓實(shí)的”是指材料的最初壓緊（“具有低于大約100μm的粒度”），目的在于獲得可流動(dòng)的顆粒，它在后面的生產(chǎn)過(guò)程中可以被進(jìn)一步壓成片劑。

正如上面提到的那樣，在本發(fā)明中，粉末的碾壓方法被用作現(xiàn)有的成粒或附聚方法、即濕式成粒或制備片劑時(shí)使用干粘合劑的直接壓縮方法的替代方法。本發(fā)明人以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碾壓方法是非常溫和的方法，不會(huì)破壞獲得具有可接受的口感并同時(shí)沒(méi)有顯著的類似白堊的味道或感覺(jué)的產(chǎn)品的可能性。但是，該發(fā)現(xiàn)僅限于規(guī)則形狀的含鈣化合物和具有粘合性質(zhì)和微孔結(jié)構(gòu)的糖醇。