[發(fā)明專利]二氫苯并呋喃類衍生物、其制備方法、中間體及其應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210227590.2
• 申請(qǐng)日: 2012-07-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103524466A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許祖盛;張農(nóng);吳添智;錢蘇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海昀怡健康管理咨詢有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/80
• 分類號(hào): C07D307/80;A61K31/343;A61P3/00;A61P3/04;A61P3/08;A61P3/10;A61P5/48;A61P9/10;A61P9/12;A61P25/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 鐘華;王衛(wèi)彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體的涉及二氫苯并呋喃類衍生物、其制備方法、中間體及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

胰島素是人體胰腺中由胰島β細(xì)胞分泌的一種激素，它具有很多重要的生理功能，其中最為重要的就是降低血糖，調(diào)節(jié)糖的代謝。它能促進(jìn)糖在人體組織中的利用，使葡萄糖轉(zhuǎn)變成糖原和脂肪，抑制糖異生。它還調(diào)節(jié)脂肪和蛋白質(zhì)的代謝，是人體內(nèi)一種非常重要的生物活性物質(zhì)。胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗(IR)是II型糖尿病發(fā)病機(jī)制的基本環(huán)節(jié)和特征。研究結(jié)果顯示，II型糖尿病患者的早期代謝特征是胰島素作用不足和胰島β細(xì)胞功能障礙(J?Clin.Invest.1998，101，86-96.)。肥胖和高脂血癥在近年來(lái)的II型糖尿病發(fā)病率迅速上升中起了重要作用(Ann.Clin.Lab.Sci.1999，29，33-42.)。游離脂肪酸(Free?Fatty?Acid，F(xiàn)FA)濃度升高是導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌功能受損的重要因素之一。

游離脂肪酸是動(dòng)物體內(nèi)的一種重要能量來(lái)源，同時(shí)也是一種重要的信號(hào)分子。游離脂肪酸可根據(jù)分子結(jié)構(gòu)中碳鏈的長(zhǎng)度分為短鏈，中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸。近年來(lái)的大量研究表明，這些游離脂肪酸作為信號(hào)分子在調(diào)控胰島素激素分泌(Endocr.Rev.，2001，22(5)，565-604.)，脂類代謝(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2004，101(4)，1045-1050.)，細(xì)胞增殖與分化(Biochem?Biophys.Res.Commun.，2004，314(3)，805-809.)，細(xì)胞凋亡(J.Biol.Chem.，2005，280(20)，1507-1515.)和免疫反應(yīng)(J.Diary?Sci.1991，74(8)，2507-2514.)等生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。游離脂肪酸可以通過(guò)特定膜受體介導(dǎo)，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，從而發(fā)揮生物學(xué)作用。

細(xì)胞膜上存在一系列游離脂肪酸特異性受體，這些受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G?protein-coupled?receptor，GPCR)，其中最主要的是GPR40，它是最近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)七次跨膜受體。研究結(jié)果顯示，GPR40是中鏈脂肪酸和長(zhǎng)鏈脂肪酸的受體，基因定位于CD22下游約4kb處，主要在人體胰島β細(xì)胞中大量表達(dá)，這顯示了GPR40和糖尿病有著密切的關(guān)系(Nature，2003，422(6928)，173-176.)。

GPR40介導(dǎo)的信號(hào)通路主要與胰島素的釋放有關(guān)。游離脂肪酸是通過(guò)一種全新的作用機(jī)制放大胰島素的分泌：葡萄糖濃度升高加速細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的代謝，引起胞液中ATP/ADP水平上升，從而關(guān)閉ATP調(diào)節(jié)的鉀離子通道(KATP)，引起細(xì)胞膜去極化，激活電壓依賴性L型鈣離子通道(L-type?Ca²⁺channel，LTCC)，引起鈣離子釋放，進(jìn)而促使胰島素的分泌(Diabetes?Metab.Res.Rev.2002，18(6)，451-463.)。當(dāng)FFA通過(guò)結(jié)合GPR40誘導(dǎo)激活Gq蛋白，進(jìn)而激活磷酯酶C(Phospholipase?C，PLC)，生成三磷酸肌醇(inositol?triphosphate，IP3)和甘油二酯(diacylglycerol，DAG)，繼而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上鈣離子通道開(kāi)放。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上鈣離子的釋放將會(huì)進(jìn)一步打開(kāi)電壓控制的L型鈣離子通道，使細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)胰島素的外排(Biochem?Biophys.Res.Commun.，2005，335(1)，97-104.)。

研究表明，游離脂肪酸對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響具有二面性：一方面短期急性作用可增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)；另一方面長(zhǎng)期慢性游離脂肪酸水平升高，則會(huì)產(chǎn)生脂毒性，引起胰島β細(xì)胞功能障礙，甚至胰島β細(xì)胞凋亡。這種脂毒性在推動(dòng)II型糖尿病的發(fā)生，發(fā)展中起到了重要的作用(Chin.J.Postgrad.Med.2007，30，66-73.)。

GPR40激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)對(duì)那些因胰島素分泌能力不足的II型糖尿病的患者來(lái)說(shuō)意義重大，GPR40激動(dòng)劑能在高濃度葡萄糖存在的情況下，通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰島素分泌，進(jìn)而降低血糖濃度，使血糖濃度保持在一個(gè)正常的范圍內(nèi)。另一方面，因肥胖或高血脂的患者，GPR40拮抗劑可以阻斷因長(zhǎng)期高濃度游離脂肪酸對(duì)胰島β細(xì)胞的刺激而產(chǎn)生的脂毒性，能消除胰島素抵抗，恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，從而降低II型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。