[發(fā)明專利]一種含有頭孢唑肟鈉的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210225921.9
• 申請(qǐng)日: 2012-07-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102716075A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫志嘉;楊新春;王喜軍;陳桂芹;孫秀敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 哈藥集團(tuán)制藥總廠
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/546;A61K47/22;A61K47/12;A61P31/04
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種新的藥物制劑組合物，特別是涉及頭孢唑肟鈉的一種注射用制劑，它的處方、應(yīng)用及其制備方法。

背景技術(shù)：

頭孢唑肟鈉，本品半合成的第三代頭孢菌素，抗菌譜較廣，與頭孢噻肟相似對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有中度的抗菌作用，對(duì)革蘭陰性菌的作用強(qiáng)，抗菌譜包括：金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌及腸細(xì)菌屬等。耐第一代頭孢菌素和慶大霉素的一些革蘭陰性菌可對(duì)本品敏感。但糞鏈球菌和耐甲氧西林的葡萄球菌對(duì)本品不敏感。主要用于敏感細(xì)菌所致敗血癥，呼吸系統(tǒng)感染、泌尿及生殖系統(tǒng)感染、胸膜炎、腹膜炎、膽囊炎、宮腔感染、附件炎、腦膜炎、創(chuàng)傷和燒傷等繼發(fā)感染。由于本品系從腎臟排泄，對(duì)腎盂腎炎及尿路感染療效尤為顯著。

目前頭孢唑肟鈉主要以粉針形式為主，但現(xiàn)有產(chǎn)品由于受到多種因素的影響，溶解速度難以令人滿意，由于不含防腐劑，溶解后必須立即使用。為此開(kāi)發(fā)一種使用方便的頭孢唑肟鈉注射制劑，增加溶解速度，同時(shí)避免長(zhǎng)時(shí)間存放產(chǎn)生的穩(wěn)定性問(wèn)題，對(duì)患者是有利的。

已經(jīng)上市的頭孢唑肟鈉注射劑是粉針劑，但使用中為避免藥物變色仍需要低溫儲(chǔ)存。另外生產(chǎn)過(guò)程中加活性炭脫色后過(guò)濾，容易導(dǎo)致含量不足，產(chǎn)品存放過(guò)程中pH值易波動(dòng)，具有不穩(wěn)定性，同時(shí)溶解速度不理想，有效期也只有12個(gè)月。本發(fā)明通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：以一定量甘露醇，EDTA鈣，維生素C，與檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液組成復(fù)合添加劑，從而克服了現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供一種含有頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物，是以頭孢唑肟鈉為活性成分的注射用藥物制劑，其特征在于，每1000支注射劑，其組成如下：

頭孢唑肟鈉500-2000g；

甘露醇50-200g；

EDTA鈣1-3g；

維生素C1-2g，

摩爾比為1：4的檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液2000ml；

其余為注射用水。

本發(fā)明所述的組合物，最優(yōu)選的配方為：每1000支注射劑，其組成如下：

頭孢唑肟鈉500g；

甘露醇100g；

EDTA鈣2g；

維生素C?1.5g，

摩爾比為1：4的檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液2000ml，

其余為注射用水。

其中，檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液的配制方法如下：稱取檸檬酸氫鈉13g，檸檬酸三鈉60g溶解于2000ml注射用水中得到PH值7.0的緩沖溶液。

本發(fā)明所述的組合物，其制備方法如下：先配檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液2000ml，然后取上述量的頭孢唑肟鈉，甘露醇，EDTA鈣，維生素C加檸檬酸緩沖液溶解，然后用注射用水定容到4000ml，經(jīng)孔徑0.22um過(guò)濾膜濾過(guò)，無(wú)菌噴霧干燥，分裝即得。

本發(fā)明使用了檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉使本發(fā)明的得到的溶液PH值保持在7.2-7.3，波動(dòng)范圍極小，保證其穩(wěn)定性。

采用甘露醇使粉末溶解速度加快，使用EDTA鈣和維生素C保證其在使用時(shí)放置較長(zhǎng)時(shí)間也不會(huì)有變化，保證其穩(wěn)定性。

本發(fā)明所述的組合物，其配方是經(jīng)過(guò)篩選獲得的，篩選過(guò)程如下：

表1：以溶解時(shí)間為指標(biāo)的配方篩選實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)方法：

以上配方的藥物，配成溶液，裝入容量為30ml的西林瓶，以實(shí)施例1的方法制備成凍干制劑，進(jìn)行再溶解實(shí)驗(yàn)。

樣品：

每個(gè)配方的樣品各10瓶，每瓶加入注射用氯化鈉溶液15ml，用手搖動(dòng)。

溶解指標(biāo)：

肉眼看無(wú)絮狀物存在為全部溶解。

表2：各配方藥物的溶解速度表（分鐘）

由上表可知，配方4溶解速度最快，適合應(yīng)用。

與市場(chǎng)上購(gòu)買的含有頭孢唑肟鈉的注射劑。進(jìn)行了比較試驗(yàn)的研究，結(jié)果表明本發(fā)明的穩(wěn)定性優(yōu)于市場(chǎng)上的產(chǎn)品。

按實(shí)施例1處方分別制成三批樣品，檢測(cè)重金屬與雜質(zhì)含量，結(jié)果如下表：

從試驗(yàn)數(shù)據(jù)看，實(shí)施例1的三批注射劑重金屬和雜質(zhì)含量少于已經(jīng)上市的藥物。

另外實(shí)驗(yàn)樣品室溫放置60天，實(shí)施例1溶液PH值的波動(dòng)范圍是7.2-7.3，已經(jīng)上市的頭孢唑肟鈉是6.7～7.4。

溶解速度試驗(yàn)：

用本發(fā)明實(shí)施例1的方法制備的粉針劑和已經(jīng)上市的頭孢唑肟鈉粉針劑進(jìn)行溶解速度試驗(yàn)，結(jié)果顯示，三批本發(fā)明實(shí)施例1的產(chǎn)品溶解速度均高于對(duì)照組。