[發明專利]2,2′,6,6′-四異丙基-4,4′-二聯苯酚軟膠囊制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210224673.6
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN102716103A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 王汝濤;安龍;胡慧靜;郭樹攀;陳濤;王惟嬌
• 申請（專利權）人: 西安力邦制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/05;A61K47/22;A61P25/08
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及一種2，2′，6，6′-四異丙基-4，4′-二聯苯酚的新型制劑，具體涉及其軟膠囊制劑，屬于藥物制劑領域。

背景技術

在目前的市場上，2，2′，6，6′-四異丙基-4，4′-二聯苯酚(以下簡稱：二聯苯酚)是本公司新開發的一種能夠對抗癲癇發作的化合物(參見ZL201010160034.9，發明名稱：二聯苯酚及其衍生物在治療癲癇藥物中的應用)，其能夠治療全身性強直痙攣發作(大發作)、失神發作(小發作)、單純部分性發作、復雜部分性發作(精神運動性發作)和植物神經性發作(間性發作)等多種癲癇癥狀。

實驗研究表明，二聯苯酚對GABA受體具有很強的親和力，并且具有GABA激動作用，還能拮抗NMDA受體，調節Ca²⁺通道的Ca²⁺內流，還對海人藻酸(kainic?acid)引起的興奮性毒性具有保護作用。

由于二聯苯酚為脂溶性極強的化合物，難溶于水，且易被氧化，發明人曾研究使用環糊精、tween80、VC、DMSO等表面活性劑助溶或增溶，均很難達到理想效果，從而影響其發揮藥效，限制其臨床應用。

為了更好地發揮二聯苯酚的治療作用，選擇適合其的特定制劑是目前研究的重點，也是當前醫藥臨床的迫切需要。

發明內容

本發明人通過長期創造性地研究，意外地發現，采用2，2′，6，6′-四異丙基-4，4′-二聯苯酚(全文均簡稱：二聯苯酚)制成軟膠囊，不僅克服了其藥物水溶性差的缺點，而且口服方便，生物利用度好。

本發明的目的之一是提供一種二聯苯酚軟膠囊制劑，不僅能提高藥物的穩定性、生物利用度和抗癲癇效果，且更有利于藥物的儲存和運輸。

雖然軟膠囊制劑早已成為解決藥物水溶性差藥物的常規手段之一，但是，如何針對二聯苯酚的特殊理化性質設計合理制劑配方，以制備出安全、穩定、有效的二聯苯酚軟膠囊制劑卻是本發明需要解決的問題，這是本發明創造性勞動所得，并非顯而易見的。

一般而言，軟膠囊制劑的是由囊殼和囊內物通過軟膠囊機制備而成，藥物的穩定性和藥效的提高不但與囊內物的組成有關，也與囊殼的材質相關。

根據本發明的活性成分二聯苯酚中酚羥基易氧化的性質，申請人通過研究意外發現，維生素E及其衍生物特別適于二聯苯酚的抗氧化，一方面其不僅很好地提高制劑的穩定性，另一方面，加入此類抗氧化劑還出人意料地提高了該制劑的藥效。

特別地，加入基于囊內物重量計，5～10％的抗氧化劑，更能保證藥物在制劑中的穩定性。

作為本發明優選的實施方案之一，本發明提供一種二聯苯酚軟膠囊，其特征在于：所述軟膠囊的囊內物，基于囊內物計，包含1％～30％的二聯苯酚和1～20％的抗氧化劑。

所述的抗氧化劑選自維生素E及其衍生物，優選為生育酚、醋酸生育酚、三烯生育酚和三烯生育酚的一種或幾種；特別優選醋酸生育酚。

本發明的目的是提供一種制備簡單，服用方便安全的二聯苯酚軟膠囊，本發明優選的分散劑不僅能很好的溶解二聯苯酚，同時能提高二聯苯酚的穩定性。

作為本發明優選的實施方案之一，本發明提供一種二聯苯酚軟膠囊，其特征在于：所述軟膠囊的囊內物包含二聯苯酚、分散劑、抗氧化劑，基于囊內物重量計為：

二聯苯酚????1％～30％

分散劑??????60％～90％

抗氧化劑????1％～20％。

所述的分散劑優選為植物油、中鏈油或結構油(本發明所述的結構油指的是由中鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸早高溫和催化劑下共同水解再酯化，在同一甘油分子骨架上隨機結構重組而成)中的一種或幾種。

所述的植物油優選為紫蘇油、棉子油、橄欖油、大豆油、花生油、紅花油和玉米油中的一種或幾種的組合。

為了進一步穩定本發明的軟膠囊，也可以加入防腐劑。所述防腐劑選自山梨酸、山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯中的一種或幾種。

作為本發明優選的實施方案之一，本發明提供一種二聯苯酚軟膠囊，其特征在于：所述軟膠囊的囊內物包含二聯苯酚、分散劑、抗氧化劑和防腐劑，基于囊內物重量計為：

作為本發明優選的實施方案之一，防腐劑不僅可以加入囊內物中，也可以加入囊殼中，均能很好地實現提高軟膠囊穩定性的作用。

本發明的另一個目的，是提供一種適于二聯苯酚中軟膠囊的囊殼，所述囊殼可選自本領域的常規囊殼材料即可。