[發明專利]苯并雜環衍生物

有效

• 申請號: 201210224545.1
• 申請日: 2012-06-29
• 公開（公告）號: CN103508960B
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發明（設計）人: 陳煥明;梁波;曹文杰;趙忠強;張貴平;張鵬;江兆建
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥業有限公司
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18;C07D235/10;C07D235/04;C07D231/56;C07D215/38;C07D263/56;C07D263/57;A61K31/416;A61K31/4184;A61K31/423;A61K31/47;A61P9/10;A61P2
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司32218
• 代理人: 徐冬濤,呂鵬濤

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種苯并雜環衍生物及其應用。

背景技術

KCNQ鉀通道為鉀離子通道超家族的重要分支，目前共發現KCNQ1～5五種類型，其基因突變與許多遺傳性疾病有關(Jentsch,Nature Reviews Neuroscience,2000,1,21-30)。其中，KCNQ1(KvLQT)主要分布于心肌，50％的遺傳性LQT綜合征與KCNQ1突變有關。KCNQ2-5主要分布于中樞神經系統、內耳(KCNQ4)和肌肉組織(KCNQ5)。 KCNQ2和KCNQ3是構成神經細胞M型鉀離子通道的分子基礎，良性家族性新生兒驚厥癥(BFNC)與KCNQ2、KCNQ3基因突變后引起的M電流下調有關。KCNQ4高表達于與聽覺有關的神經傳導通路、神經核團及內耳毛細胞，遺傳性耳聾癥(DFNA)與KCNQ4 基因突變有關。

瑞替加濱化學結構為2-氨基-4-(4-氟芐基氨基)-1-乙氧羰基氨基苯，對頑固性癲癇的部分性發作具有顯著效果，于2011年6月被美國FDA批準上市，作為輔助用藥治療成人癲癇部分性發作。瑞替加濱對KCNQ鉀通道具有開放作用，能夠有效激活M型鉀電流，降低神經元的興奮性，具有廣譜和有效的抗驚厥作用，在遺傳性癲癇和不同的點燃模型中均有效，對最大電驚厥(MES)、由戊四唑(PTZ)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、印防己毒素、紅藻氨酸鹽、青霉素、鉀鹽鎂礬、音原性刺激誘發的嚙齒類動物的發作均表現出抗驚厥活性(Luszczki JJ.Pharmacol Rep,2009,61,197-216)。

瑞替加濱對神經性疼痛的動物模型表現出有益效果(Blackburn-Munro et al,European Journal of Pharmacology,2003,460,109-116)，提示KCNQ鉀通道開放劑可用于治療疼痛性疾病。KCNQ2～5鉀通道RNA在三叉神經節、背根神經節和三叉神經尾狀核的表達意味著這些通道開放劑可能影響偏頭痛的感覺過程(Goldstein et al,Society for Neuroscience Abstracts,2003,53)。體內外研究表明，瑞替加濱對焦慮、腦卒中、神經變性疾病等也具有潛在的治療效果。

瑞替加濱的成功上市和體內體外的優異表現證明KCNQ鉀通道作為藥物靶點具有重要意義。KCNQ鉀通道開放劑成為抗癲癇藥物研究的新方向，同時，由于KCNQ鉀通道生理功能廣泛，其開放劑也具有十分廣闊的應用前景。

發明內容

本發明的目的是一類苯并雜環衍生物或其藥學上可接受的等價物。

本發明的另一目的在于提供該類苯并雜環衍生物或其藥學上可接受的等價物單獨使用或和其他藥物聯合使用在治療癲癇或神經疼痛中的應用。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一類具有以下通式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的等價物：

其中，

A為4-7元飽和或不飽和的含有1-2個雜原子N、S或O的雜環；

n為0-6的整數；

R₁為氫、鹵素、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、鹵代C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷氧基或C_3-6環烷基；

R₂或R₃分別獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、鹵代C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷氧基或C_3-6環烷基。

在本發明的一種優選方案中：

A優選為5-6元飽和或不飽和的含有1-2個雜原子N、S或O的雜環，進一步優選為 5-6元飽和或不飽和的含有1-2個雜原子N或O的雜環。更進一步的，A優選采用下述基團：

其中上述優選A基團的右側兩個連接鍵連接式(I)結構中與A相鄰的苯環，實際上構成A駢合苯環的結構。上述A基團左側或下側的連接鍵連接式(I)中的基團。

N優選為0-3的整數，進一步優選為0-2的整數，最優選為0或1。

R₁優選為氫或鹵素，進一步優選為氫、氟或氯，最優選為氟。