[發(fā)明專利]一種苯甲酸阿格列汀的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210223442.3
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN103524483A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張健
• 申請（專利權(quán)）人: 張健
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的制備苯甲酸阿格列汀(式I)的方法。苯甲酸阿格列汀是二肽基肽酶-4(DPP-4)的抑制劑，用于治療II型糖尿病。

背景技術(shù)

II型糖尿病，是指成年發(fā)病的或非胰島素依賴型糖尿病，是一種常見病，其發(fā)病率在全球逐漸升高。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)公布的最新數(shù)據(jù)顯示，目前全球患有糖尿病的，有97％為II型糖尿病。II型糖尿病是由于患者對胰島素反應(yīng)不良或存在胰島素抵抗，無法產(chǎn)生足夠的胰島素。該疾病常與肥胖、高血壓和脂質(zhì)水平異常相關(guān)。預(yù)測到2030年全世界患病人數(shù)將超過4.35億人。

由于糖尿病已成為全球性健康關(guān)注點(diǎn)，針對該狀況的研究興趣迅速增加。抑制DPP-4被認(rèn)為是新的治療II型糖尿病的治療途徑，在DPP-4抑制劑的一系列化合物中，苯甲酸阿格列汀顯示了很好地抗糖尿病功效(wo2005095381)。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問題，我們提出了一條制備苯甲酸阿格列汀的新方法，該方法步驟短、反應(yīng)條件簡單、原料便宜易得同時(shí)可以得到高純度產(chǎn)物。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，該方法包括下列步驟：a)式4化合物和式5化合物在堿作用下得到式6；式4化合物中X＝Cl，Br；式4化合物與式5化合物的摩爾比為1∶0.8-1∶2；溶劑為C1-C5的醇，1，2-二氯乙烷；反應(yīng)溫度為0-100℃。式4化合物中X優(yōu)選氯；式4化合物與式5的摩爾比優(yōu)選1∶1-1∶1.5，更優(yōu)選1∶1.2；溶劑優(yōu)選甲醇。

式6化合物堿性條件下氨解得到式7，式7成鹽得到苯甲酸阿格列汀鹽(式1)。氨解條件為堿性水解，優(yōu)選氨水、水合肼；反應(yīng)溫度優(yōu)選70度。

本發(fā)明的制備方法未見文獻(xiàn)報(bào)道，本發(fā)明所使用的原料均可通過市售方便購得，起始原料(式4)也可以根據(jù)已知方法(WO?2010109468)自行制備，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的制備方法原料易得，價(jià)格便宜，操作簡便、反應(yīng)收率高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

通過以下實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。

式5的制備

將(R)-3-氨基-哌啶(43g)，乙酸30ml，溶于300mL甲苯中，丁二酸酐(46g)室溫滴加到上述溶液中，回流3小時(shí)。減壓蒸除甲苯，得到83g油狀物，直接用于下一步反應(yīng)。

式4的制備

于0℃，N2保護(hù)條件下，向10L三口瓶中加入6-甲基-3-氯尿嘧啶(200g)，用DMF/DMSO(4.5L，5/1)溶液使之溶解，向其中加入60％的NaH(54.8g，1.36mol)，攪拌30分鐘，再加入LiBr(87g，1mol)，繼續(xù)攪拌20分鐘后，向其中滴加鄰腈基溴芐(244g，1.25mol)，反應(yīng)1小時(shí)后，移至室溫繼續(xù)反應(yīng)，TLC追蹤至原料完全反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，殘留物加入1.2L水，以CH2Cl2萃取(1L×3次)，合并有機(jī)相，以無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑得到紅棕色殘余物380g，用3倍量無水乙醇回流1小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濾餅50度干燥3小時(shí)。再用CH2Cl2(300mL)在回流溫度下使之溶解，向其中滴加石油醚(3L)，有大量固體析出，室溫?cái)嚢?h，過濾，50度干燥3小時(shí)，得到260.7淡黃色固體.(收率70％，熔點(diǎn)165-167℃).

式6和式7的制備

2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2-H-嘧啶-1-基甲基)-芐氰(100g)、式5化合物78.2g)和碳酸氫鈉(193g)與34g活化分子篩(4A)在無水MeOH(2L)中，100C回流，攪拌3h，點(diǎn)板至反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫(25度)，加入200ml水合肼，回流2小時(shí)，直到式6化合物消失，減壓蒸出甲醇，用300ml二氯甲烷和300ml水分液，再用300ml飽和食鹽水洗滌，去除水層。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，得粗產(chǎn)品黃色固體197.4g。

苯甲酸阿格列汀的制備

將阿格列汀游離堿(100g)加入200mL乙酸乙酯，回流全溶后，加入35.9g苯甲酸溶于200mL乙酸乙酯所成的溶液，回流攪拌30分鐘后，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，得固體110.2g，收率：80.1％。