[發明專利]一種維生素B1磷酸單酯的合成方法

有效

• 申請號: 201210219615.4
• 申請日: 2012-06-29
• 公開（公告）號: CN102766163A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 李斌峰;孫濤
• 申請（專利權）人: 暨明醫藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 陸明耀;陳忠輝

技術領域

本發明涉及醫藥中間體的制備領域，尤其涉及一種維生素B1磷酸單酯的合成方法。?

背景技術

維生素B1作為藥物和營養品都是不可替代的。維生素B1有助于人體消化，緩解疲勞，維持神經系統的正常活動，減輕暈車、暈船癥狀和幫助治療腳氣，尤其在治療神經性失調和糖尿病性神經病方面有獨特的療效。水溶性的維生素B1，不易被人體吸收，人體攝入超過12毫克的維生素B1，維生素B1在血漿中的濃度就不再增加。為了達到治療的效果，在血液和組織里，需要高濃度的維生素B1。長時間以來，人們都希望能夠找到更易被人體吸收的化合物來代替維生素B1。在1954年，Fujiwara發現了一組脂溶性的維生素B1衍生物，后來被命名為蒜硫胺素，在這些化合物中，脂溶性的苯磷硫胺是最有效和最安全的。苯磷硫胺是活性維生素B1最有效的代謝前體，除了和維生素B1具有相同的作用外，還能提供維生素B1不能提供的保護和恢復作用。由于獨特的開環結構，苯磷硫胺能夠很容易穿透腸壁直接進入細胞，有文章（Soria?I.,?Zimmerman?C.L.,?Int?J?Clin?Pharmacol?Ther?1996,?Feb,?34(2):?47-50.）報道，攝入脂溶性苯磷硫胺比攝入相同量的水溶性維生素B1，血糖濃度高5倍。維生素B1磷酸單酯是制備苯磷硫胺的重要中間體，因此開發更好的工業化生產方法是非常重要的。?

現有技術中，維生素B1磷酸單酯的合成，如美國專利?US?3064000，“S-benzoylthiamine?o-monophosphate?and?a?process?for?preparing?the?same”記載，在高溫（270℃）將維生素B1用磷酸酯化制備混合磷酸酯（磷酸單酯、磷酸二酯和磷酸三酯），然后加入丙酮析出混合磷酸酯固體，將該固體在鹽酸中放置7天，混合磷酸酯水解形成維生素B1磷酸單酯，再次加入丙酮析出維生素B1磷酸單酯。此種方法，用磷酸制備磷酸酯需要高溫，磷酸酯水解成磷酸單酯需要很長的時間，工藝操作難以實現，生產周期長，成品率較低，不利于工業化生產。又如中國專利?CN?101654464“維生素B1用磷酸單酯的合成方法”描述，以維生素B1為起始原料，在140℃下，以大量的磷酸和五氧化二磷的磷酸化試劑發生酯化反應，然后加入大量的堿金屬鹽中和多余的磷酸得維生素B1磷酸單酯水溶液，過濾掉不溶固體后，濃縮水溶液，加入丙酮析出維生素B1磷酸單酯。此種方法，用15倍摩爾量的磷酸和6倍摩爾量的五氧化二磷作為磷酸酯化劑，?最后需要加入大量的碳酸鈣或氫氧化鈣中和磷酸。因此，必須加入大量的水，才能夠攪拌反應液，導致最后濃縮大量水，能耗很高，而且產生大量固體廢料。?

發明內容

鑒于上述現有技術存在的缺陷，本發明的目的是提出一種新穎簡單的維生素B1磷酸單酯的合成方法。?

本發明的目的將通過以下技術方案得以實現：?

一種維生素B1磷酸單酯的合成方法，以維生素B1為起始原料，加入有機溶劑作為稀釋劑，以磷酸和五氧化二磷作為酯化試劑發生酯化反應，然后經水解，再加入堿金屬鹽中和磷酸至中性，最后經析晶、干燥得到維生素B1磷酸單酯。

本發明的合成路線如下：?

本發明的一種維生素B1磷酸單酯的合成方法，具體包括如下步驟：

步驟一，將維生素B1放入反應器中，加入1~5倍摩爾量的磷酸，0.5~2.5倍摩爾量的五氧化二磷和1~3倍體積量的有機溶劑，所述磷酸和五氧化二磷的摩爾比2∶1～2.5∶1，110℃～150℃加熱回流攪拌6～10小時；

步驟二，冷卻至室溫后加入0.5~2倍體積量的水，加入5~10倍摩爾量的堿金屬鹽中和磷酸至中性；

步驟三，減壓過濾除去白色固體，在分液得到的水層中加入丙酮或者乙醇，析出白色固體，減壓干燥得到白色粉末即為維生素B1磷酸單酯。

優選的，上述的一種維生素B1磷酸單酯的合成方法，其中：所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，氯苯，甲苯，二甲苯或硝基苯中的一種或多種。?

優選的，上述的一種維生素B1磷酸單酯的合成方法，其中：所述堿金屬鹽為氫氧化鈣或者碳酸鈣。?

本發明的突出效果為：本發明一種維生素B1磷酸單酯的合成方法利用有機溶劑作為稀釋劑，減少了磷酸的用量，減少了碳酸鈣或氫氧化鈣的用量，減少了固體廢渣，節約了能耗，有利于環境保護，同時本發明方法路線操作簡便，沒有復雜的后處理過程，更適于工業化生產。?

附圖說明

圖1是本發明的合成路線圖。?

具體實施方式