[發明專利]一種格列齊特的制備方法

無效

• 申請號: 201210218532.3
• 申請日: 2012-06-27
• 公開（公告）號: CN103508934A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 蔡華軍
• 申請（專利權）人: 威海威太醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種用于治療成年后發病單用飲食控制無效的，且無酮癥傾向的輕、中型糖尿病的格列齊特(Gliclazide)的制備方法，屬于醫藥領域。

背景技術：

格列齊特由法國SERVIER公司研發，為第二代磺脲類口服降血糖藥，對正常人和糖尿病患者均有降血糖作用。主要用于成年后發病單用飲食控制無效的，且無酮癥傾向的輕、中型糖尿病。最早于1972年在法國上市，1985年引進中國后，得到了廣大醫生和專家的一致好評。其化學結構式如下：

格列齊特比較傳統的合成方法如下：

反應從工業易得原料1，2-環戊烷鄰二甲酰亞胺開始，經LiAlH₄還原，得3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷；再在酸性條件下與亞硝酸鈉反應，生成亞硝基化合物；經鋅粉還原，得到六氫-2-環戊并吡咯基胺(氨基雜環)；最后與對甲苯磺酰脲縮合得產物格列齊特。

此路線最受關注之處在于LiAlH₄的使用。一方面，LiAlH₄價格較高，使反應成本高居不下；另一方面，LiAlH₄是一種高危化學品，由于它具有較高的反應活性，能與具有活性氫的物質劇烈反應，釋放出大量熱，因此使用該物質時，對體系中水的含量要求極為嚴格，且反應要求無氧，給操作及反應系統的設置都帶來極大不便。

所以本發明致力于提供一種路線簡短、低成本、高收率制備格列齊特的方法。

發明內容：

本發明的主要目的是采用1，2-環戊烷鄰二甲酸酐與水合肼反應，一步得到N-氨基-1，2-環戊烷鄰二甲酰亞胺。

本發明的另一個目的是采用NaBH₄/濃H₂SO₄體系還原N-氨基1，2-環戊烷鄰二甲酰胺，避免使用價格昂貴的LiAlH₄，既節約了成本，又降低了反應操作難度，更適合工業化生產。

本發明的方法具體包括以下步驟：

(1)回流狀態下，向環戊烷鄰二甲酸酐/乙醇體系中緩慢滴加1.05eq.的水合肼，GC跟蹤反應至完全。除去乙醇和水，得粘稠液體，冷卻結晶。將固體粉碎，冰水打漿半小時，抽濾，所得固體在真空干燥箱中室溫干燥12小時。

(2)濃硫酸緩慢加入四氫呋喃中，放至室溫備用。(1)中產物溶于四氫呋喃中，加入硼氫化鈉，冰水浴冷卻下，緩慢滴加上述制備好的濃硫酸/四氫呋喃溶液。加畢，回流，GC跟蹤反應至完全。自然降溫，緩慢滴加甲醇淬滅反應，常壓蒸除溶劑，得漿狀物，加入1M氫氧化鈉水溶液，室溫水解1h。萃取，GC顯示產品含量＞90％，與HC1/甲醇溶液反應成鹽。

(3)將上步產物與1.1eq.對甲苯磺酰脲加入甲苯中，加熱回流，TLC跟蹤反應至完全。減壓旋轉蒸發除絕大部分甲苯，加入水，常溫析晶，抽濾，固體用水洗，乙酸乙酯重結晶，80℃真空干燥即得產品，HPLC顯示純度為99.7％。

具體實施方式：

實施例1：N-氨基-1，2-環戊烷鄰二甲酰亞胺

在裝有機械攪拌、冷凝管、滴液漏斗的1L四勁瓶中加入1，2-環戊烷鄰二甲酸酐(50g，357mmol)，250mL乙醇，加熱回流。緩慢滴加80％的水合肼(24.4mL，375mmol)，滴加完畢后繼續回流，氣相跟蹤反應至完全，反應約需8h。停止加熱，自然降至室溫，減壓下旋轉蒸發除溶劑，得粘稠液體，冷卻后洗出固體。粉碎固體，冰水浴冷卻下，50mL冷水打漿半小時，抽濾，固體在真空干燥箱中于30℃恒溫干燥12h，得產品46g，收率83.6％，熔點為11.3～114.6℃，氣相純度98.2％。

實施例2：六氫-2-環戊并吡咯基胺鹽酸鹽

將75.0mL的濃硫酸小心稀釋到200mL的四氫呋喃中，變黑，放至室溫。

于3L的三口瓶中加入N-氨基-1，2-環戊烷鄰二甲酰亞胺(212.7g，1.38mol)及1.5L的四氫呋喃，室溫下攪拌至固體完全溶解，分批加入硼氫化鈉(130g，3.45mol)。將體系置于冰水浴下冷卻。待體系溫度降至5～10℃時滴加濃硫酸的四氫呋喃稀釋液，滴加完畢，加熱回流，氣相跟蹤反應至完全，約需14～16h。

反應結束后，自然降至室溫，滴加甲醇淬滅反應，攪拌30min。常壓蒸出大部分的溶劑(約1L)得白色漿狀物，加入1.5L氫氧化鈉水溶液(5M)，反應放熱，室溫攪拌1h。