[發明專利]一種含有利福昔明的用于預防和治療奶牛干奶期乳房炎制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210216754.1
• 申請日: 2012-06-28
• 公開（公告）號: CN102716168A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 李成應;王海挺;董菊紅;吳連勇;孔梅;田玉柱;劉金亮;崔進
• 申請（專利權）人: 齊魯動物保健品有限公司
• 主分類號: A61K36/288
• 分類號: A61K36/288;A61P15/14;A61P31/04;A61K31/439
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 辛向東

技術領域

本發明屬于獸用藥領域，涉及一種用于預防和治療奶牛干奶期乳房炎的乳房注入藥物及其制備方法。

背景技術

乳房炎是奶牛的一種常見多發疾病，主要是由致病性細菌感染引起。奶牛在干奶期發生乳房炎，很容易導致產后初期發生乳房炎，而奶牛在產后2～3個月是泌乳高峰期，此時發生乳房炎，不僅奶牛的泌乳性能得不到充分表現，而且病情嚴重時可喪失泌乳能力。處于干奶期的奶牛，由于身體和乳房的生理機能均發生一系列變化，造成免疫機能下降，加上停止擠奶后乳房內的白細胞和免疫球蛋白數量隨之驟然減少，因此奶牛在停奶后三周內極易發生環境性病原菌的感染。另外，奶牛乳房炎可分為臨床型和隱性感染（即不表現臨床癥狀），文獻報道我國奶牛隱性乳房炎陽性率高達70%，隱性感染特別是干奶期隱性感染由于臨床表現不明顯，容易被忽視，而當轉入產奶期后，則可能導致產奶量急劇下降，影響生產效益。

干奶期是治療和預防乳房炎的最佳時期，干奶期乳房炎的治愈率是泌乳期的兩倍左右；乳腺組織會在分娩前再生，干奶期治療乳房炎降低分娩時臨床型乳房炎的發生率。60%革蘭氏陰性菌感染所導致的乳房炎發生在干奶期，50%以上的乳房炎是由在干奶時內存細菌復蘇造成的，如果不進行乳房內感染的治療，細菌會保持靜止，直至產后或泌乳早期引發乳房炎。干奶期可以使用更大劑量的抗生素，抗生素在乳房內存留期更長，乳房炎造成的受損組織可以在重新泌乳前恢復，且藥物殘留對牛奶的污染風險將大大降低。目前國內所用的均為單一抗生素類藥物。如青霉素、鏈霉素等，這類藥物存在作用時間短，且不具有廣譜性，對預防奶牛隱性乳房炎的效果并不明顯。也有些奶牛場利用國外干奶牛乳房注入劑防治，但其大多是由幾種抗生素構成的復合劑，沒有消炎成分，僅對特異性的細菌性感染有預防作用，對奶牛干奶期乳房組織不具消炎作用，且大多價格較貴。因此，研制一種具有廣譜抗菌作用和長效的，用于防治奶牛干奶期乳房炎的乳房注入藥物，已經成為我國奶牛乳房炎治療中亟待解決的問題。

利福昔明（Rifaximin）屬于利福霉素類抗生素，為利福霉素的衍生物，抗菌譜較廣，對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、棒狀桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、擬桿菌等均具有很高的殺菌活性，而上述病原菌多為引起奶牛乳房炎的主要病原菌。同時，該藥物在體內吸收極少，屬于局部殺菌藥，適于治療奶牛干奶期乳房炎。動物試驗表明，其無致突變、致畸作用，僅長期大劑量服用（150-250?mg/kg·bw/d連用2年）后可能存在致癌風險，安全性較高。由于利福昔明不易吸收、作用于局部的特點，Fatro公司開發了動物用乳房注入劑、子宮注入劑和噴霧劑，用于治療奶牛干奶期乳房炎、子宮炎癥及皮膚感染。利福昔明用于治療奶牛干奶期乳房炎，對病原菌特異性殺滅作用強，產犢后，在乳汁中無藥物殘留，對乳汁品質影響較小，是一種理想的奶牛干奶期乳房炎治療藥物。目前利福昔明乳房注入劑（商品名Fatroximin或Fatrox）已在多個國家（意大利、西班牙、拉脫維亞、法國、比利時等）注冊上市，是一種肉產品無休藥期的奶牛干奶期乳房炎治療用藥。國內人藥已有多種利福昔明產品，主要用于治療腹瀉及肝性腦病，但是用于治療奶牛乳房炎的獸藥尚無利福昔明制劑產品面世。

蒲公英是一味重要的臨床常用中草藥，集藥用和食用于一身，具有清熱解毒、消腫散結和利尿通淋的功效。臨床上主要用于乳癰、疔瘡腫毒、咽痛、肺癰、腸癰、目赤、濕熱黃疸、熱淋澀痛等癥。蒲公英在我國分布非常廣泛，采集方便、易得，價格低廉。上千年來人們積累了豐富的臨床經驗，在某些方面是西醫不可比擬的。自唐代人們就用蒲公英治療乳癰，蒲公英是治療動物和人乳房炎的首選藥物。藥理試驗證明，蒲公英具有廣譜抗菌、保肝利膽、抗內毒素、健胃和免疫促進作用。在長期實踐中，蒲公英治療乳房炎有較好的效果。然而，蒲公英的主要抗菌成分及其抑菌效果、相互協同作用以及抑菌作用機理等，人們沒有完全清楚。

蒲公英具有廣譜抑菌作用，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌、螺旋體和病毒均有不同程度的抑制作用。蒲公英對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌有較強的殺滅作用，其對金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度（MIC）為0.5g/mL，主要是抑制細菌的生長及蛋白質合成；最小殺菌濃度（MBC）為1mg/mL，可使金黃色葡萄球菌的細胞膨大，細胞壁增厚，核糖體聚集成塊，有的細胞壁破裂，胞質滲出，說明蒲公英的抗菌機制一方面是通過抑制細胞壁合成，另一方面是通過抑制蛋白質和DNA的合成來實現。蒲公英毒性較低，腹腔注射為（156.3±9.0）g/kg，靜脈注射為（58.9±7.9）g/kg。