[發明專利]細胞因子IL-16及其調控的PepT1表達的用途

無效

• 申請號: 201210211612.6
• 申請日: 2012-06-24
• 公開（公告）號: CN102872459A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 邵健忠;王萍;項黎新;董偉仁;潘若浪
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K48/00;A61P1/00;A61P29/00
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 金祺

技術領域

本發明涉及生物醫學治療領域，特別涉及一種IL-16分子靶點在炎癥性腸病治療中的作用，以及IL-16調控的PepT1表達在炎癥性腸病治療中的作用，以及IL-16誘導的魚類結腸炎模型的建立。

背景技術

炎癥性腸病（IBD）一種常見和多發的慢性炎癥性疾病和自身免疫性疾病，隨著它在世界范圍內發病率的逐年上升，這已經成為一個世界性醫學衛生難題。該病累及整個胃腸道和結腸粘膜，伴隨著一些常見的病理組織學特征如炎性細胞浸潤、隱窩炎、隱窩膿腫和肉芽腫等，并且會大大增加患者罹患結腸癌的風險。同時，炎癥性腸病還多伴有發熱、營養障礙、貧血、關節炎、虹膜炎、肝病等明顯的腸外病變，由于缺乏有效規范的治療方法，病情反復發作，遷延不愈。因此，尋找有效的炎癥性腸病的治療的分子靶點顯得十分迫切。

關于炎癥性腸病的病理學特征已經有了一定研究，但對其復雜的病因和發病的分子機制仍然缺乏清楚的認識。總體來說，遺傳因素是患病基礎，免疫調節紊亂是發病機制的關鍵，其中涉及復雜的先天性免疫和適應性免疫之間的相互調控，寄生菌群失調引起的持續性的免疫調節紊亂引起腸道粘膜損傷，對病原攻擊敏感性和反應性增強，激活的免疫細胞及其產生的炎癥性細胞因子、生長因子、抗體、一氧化氮、蛋白酶和活性氧類都可以通過激活花生四烯酸途徑導致組織損傷破壞，目前有一些基因和因子被鑒定出來與炎癥性腸病可能相關，此外還涉及一系列環境因素在其中的作用。因此，對于炎癥性腸病發病過程中眾多復雜的因素及其中的具體分子機制的揭示還遠遠不夠，還需要進一步研究。?

IL-16作為一種CD4⁺免疫細胞的趨化因子最早發現于1982年，與其它具有淋巴細胞趨化活性的蛋白無同源性，廣泛分布于人淋巴組織T細胞、DC細胞和嗜酸性粒細胞中，同時也組成型表達于一些成纖維細胞和上皮類細胞中。IL-16的前體蛋白包含三個PDZ結構域，被caspase3切割后形成僅含有一個PDZ結構域的121aa的活性形式分泌到細胞外。一般，IL-16組成型表達于CD4⁺和CD8⁺T細胞中，但僅有CD8⁺T細胞組成型表達成熟的IL-16。IL-16的趨化活性主要通過與其受體CD4分子的D4結構域相互作用的信號轉導機制誘導各種不同的?CD4⁺?T?淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞以及樹突細胞等在炎癥部位產生的趨化作用與免疫調節，同時上調IL-2R（CD25）的表達，與IL-2?協同作用來促進CD4⁺?T?淋巴細胞的增生，上調HLA-DR?的表現，短暫抑制?TCR?信號傳導可暫停趨化作用和抑制混合淋巴反應（mixed?lymphocyte?reaction；MLR），但并不依賴于TCR復合體。

盡管有關IL-16在免疫系統中的趨化作用已經有較為清楚的研究，但是關于IL-16在炎癥性腸病的發病中的作用及其功能機制還沒有報道。

小肽轉運蛋白--PepT1（oligopeptide?transporter1）在正常生理狀況下主要表達于小腸刷狀緣膜上的肽轉運載體，吸收蛋白質降解產物二肽和三肽以及一些擬肽類藥物，但對于游離氨基酸和四肽及其以上的寡肽沒有吸收功能，這種小肽轉運系統具有轉運速度快、耗能低、不易飽和的特點，它對于機體的營養攝取和藥物代謝起著關鍵性作用。不同物種之間的PepT1氨基酸序列具有高度同源性，基因結構上具有23個外顯子，蛋白質結構上具有12個跨膜結構域和1個胞外結構域。它的功能域是N端前四個氨基酸以及第七個和第九個跨膜區，這對底物結合和轉運功能是必須的。正常情況下，PepT1特異性分布于小腸刷狀緣膜上，而在結腸不表達。鑒于PepT1在人體物質吸收轉運方面的重要作用，近年來，對于PepT1在營養物質代謝以及藥物吸收方面的作用已有不少研究，對于新藥開發提供了重要指導。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供細胞因子IL-16及其調控的轉運體PepT1表達在作為治療炎癥性腸病的靶點的用途，以及用于研究炎癥性腸病的魚類模型。

為了解決上述技術問題，本發明提供一種細胞因子IL-16的用途：作為治療炎癥性腸病的靶點。

作為本發明的細胞因子IL-16的用途的改進：利用該靶點制備治療炎癥性腸病的藥物。

作為本發明的細胞因子IL-16的用途的進一步改進：IL-16的多克隆抗體IL-16Ab用于制備治療炎癥性腸病的藥物。

本發明還同時提供了IL-16調控的PepT1表達的用途：作為治療炎癥性腸病的靶點。