[發明專利]用于抗腫瘤藥物的間硝基芳甲氧基喜樹堿缺氧激活前藥

有效

• 申請號: 201210211145.7
• 申請日: 2012-06-26
• 公開（公告）號: CN102746316A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 孫學英;馮宗俠;高硯芳;齊放;何銀杰
• 申請（專利權）人: 濟南精合醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61P35/00
• 代理公司: 濟南日新專利代理事務所 37224
• 代理人: 謝省法

1.用于抗腫瘤藥物的間硝基芳甲氧基喜樹堿缺氧激活前藥，其化學名稱為：(4S)-4，11-二乙基-4-羥基-9-(3-硝基芳甲氧基)-1H-吡喃并[3'，4'：6，7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮，

化學結構式為：

?????????????

在上述結構中，Y可以在苯環的2或4或5或6位置上取代，也可以是這些位置上的相同或者不同的Y雙取代；Y可以是如氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲巰基等；Y也可以是氰基、酰胺基、甲酰基、甲酯基、三氟甲基、甲磺?；拖趸龋籝還可以是0-6個亞甲基聯接的二甲胺基、哌啶基、N’-甲基哌嗪基、吡啶基(側鏈位置可以是2、3、4)；R為C1-C6脂肪集團或芳香集團。

2.如權利要求1所述的間硝基芳甲氧基喜樹堿缺氧激活前藥，其特征在于利用間硝基芳甲基化方式對SN-38進行分子結構修飾；具體是利用間硝基芳甲醇作為修飾劑，在Mitsunobu反應條件下，與SN-38進行成醚反應，將SN-38上的羥基保護起來，制成毒性小的間硝基芳甲氧基喜樹堿缺氧激活前藥——間硝基芳甲基SN-38。

3.如權利要求1或2所述的間硝基芳甲氧基喜樹堿缺氧激活前藥的制備方法，其特征在于首先將SN-38，間硝基芳甲醇和三苯基膦溶解于適當的溶劑當中，再加入三苯基膦作為氧的受體，然后緩慢滴加偶氮試劑，在室溫下攪拌反應，反應結束后，分出有機相，分離、純化，制得間硝基芳甲基SN-38。

4.如權利要求3所述的間硝基芳甲氧基喜樹堿缺氧激活前藥的制備方法，其特征在于所使用的間硝基芳甲醇與SN-38的摩爾比為1.0-2.0；偶氮試劑選用偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酰二哌啶或/和雙(4-氯芐基)偶氮二甲酸酯；溶劑選用四氫呋喃、甲苯、乙腈或/和1，4-二氧六環。

5.如權利要求1或2所述的間硝基芐氧基喜樹堿缺氧激活前藥，其特征在于利用間硝基芐醇作為修飾劑，與SN-38進行成醚反應制成，其化學名稱為：(4S)-4，11-二乙基-4-羥基-9-(3-硝基芐氧基)-1H-吡喃并[3'，4'：6，7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮，簡稱間硝基芐基SN-38；其化學結構式如下：

?????????????????????????????????????????????。

6.如權利要求5所述的間硝基芐氧基喜樹堿缺氧激活前藥的制備方法，其特征在于間硝基芐基與SN-38的成醚反應中，使用的溶劑、試劑品種、用量及工藝條件如下：

間硝基芐醇用量為1.2-2摩爾，活性試劑為偶氮二甲酸二乙酯作，用量為1.2-1.8摩爾，氧的受體為三苯基膦，用量為1.2-1.8摩爾，溶劑為四氫呋喃，用量為10?ml/g?SN-38，反應溫度為室溫，時間2-5小時。

7.如權利要求5所述的間硝基芐氧基喜樹堿缺氧激活前藥的制備方法，其特征在于間硝基芐基與SN-38的成醚反應中，使用的溶劑、試劑品種、用量及工藝條件如下：

間硝基芐醇用量為1.5摩爾，偶氮二甲酸二乙酯用量為1.6摩爾，三苯基膦用量為1.4摩爾，四氫呋喃用量為10?ml/g?SN-38，反應溫度為室溫，時間為3小時。

8.如權利要求5所述的間硝基芐氧基喜樹堿缺氧激活前藥的制備方法，其特征在于具體步驟和工藝條件如下：?

將?2.30克間硝基芐醇（3-硝基芐醇）和3.92克SN-38溶于40毫升四氫呋喃中，室溫下加入3.67克三苯基膦，冷卻至0℃，滴加2.78克偶氮二甲酸二乙酯加完后升至室溫，攪拌3小時后，加入200毫升二氯甲烷和200毫升水，分出有機相，水層用200毫升二氯甲烷萃取3次，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，所到粗產品經柱層析分離，得到黃色固體間硝基芐基產品。