[發(fā)明專利]羥基安妥芬衍生物的鹽

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210209771.2
• 申請(qǐng)日: 2012-06-24
• 公開（公告）號(hào): CN103509015A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海壹志醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;C07C57/15;C07C51/41;A61K31/4745;A61P35/00
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發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及生物堿14-羥基安妥芬(14-hydroxyantofine)的有機(jī)酸鹽及其制藥應(yīng)用。

背景技術(shù)

就目前而言，治療癌癥的藥物雖然已有很多種，但已有的這些藥物易引起多而重的不良反應(yīng)，有的產(chǎn)生耐藥性，已有的藥物的治療效果仍不夠理想。中國發(fā)明專利申請(qǐng)公布號(hào)為CN?101962381?A的專利申請(qǐng)中描述了一些具有治療癌癥的活性化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了某些新的化合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物的制藥應(yīng)用。

這些化合物顯示了良好的水溶性穩(wěn)定性與固體形式穩(wěn)定性。這些化合物的某些化合物顯示特好的穩(wěn)定性。這些化合物與相應(yīng)的游離堿相比較其在水中具有很高的溶解性。

這些化合物與相應(yīng)的游離堿相比較因兩者之間的協(xié)同增效而驚奇地顯示其抗癌的活性更高。

這些化合物驚人與顯著的穩(wěn)定性、水溶性、抗癌的活性為有效制劑與大量使用提供了優(yōu)勢(shì)。

因此，本發(fā)明提供了一種式（Ⅲ）化合物：

｛（Ⅰ）H｝+Ⅱˉ;

其中Ⅰ的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

其中Ⅱ的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

和/或藥物上可接受的溶劑化物，其中：

Ⅱˉ表示抗衡離子。

適宜的抗衡離子Ⅱˉ包括由藥物上可接受的有機(jī)酸提供的離子。

優(yōu)選的藥物可接受的有機(jī)酸包括膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、去氧膽酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸，特別是富馬酸。

優(yōu)選的抗衡離子是富馬酸根離子。

式（Ⅲ）化合物是鹽。

適宜的藥物上可接受的溶劑化物是水合物。

此外，本發(fā)明還提供了式（Ⅲ）和/或藥物上可接受的溶劑化物的制備方法。此方法包括將式（Ⅰ）化合物:

與上述定義的抗衡離子Ⅱˉ源反應(yīng)，此后如果有需要，再制備其藥物上可接受的溶劑化物。

適宜的抗衡離子Ⅱˉ源是藥物上可接受的有機(jī)酸。

優(yōu)選的藥物可接受的有機(jī)酸包括膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、去氧膽酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸，特別是富馬酸。

優(yōu)選的抗衡離子源是富馬酸。

式（Ⅰ）化合物與抗衡離子Ⅱˉ源之間的反應(yīng)通常是在常規(guī)成鹽條件下進(jìn)行，例如，在溶劑中，通常為C1---C4鏈烷醇溶劑如乙醇，在可提供生成所需適宜速率的任意溫度下，通常在升高的溫度例如溶劑回流的溫度下，較適宜地是以約等的摩爾量但優(yōu)選用略過量的抗衡離子Ⅱˉ源的情況下將式（Ⅰ）化合物與抗衡離子Ⅱˉ源混合然后結(jié)晶出所需產(chǎn)物（Ⅲ）。

式（Ⅲ）化合物的藥物上可接受的溶劑化物可用常規(guī)的化學(xué)方法來制備。

式（Ⅰ）化合物可根據(jù)中國發(fā)明專利申請(qǐng)公布號(hào)為CN?101962381A的專利申請(qǐng)中描述的方法來制備。

適宜的抗衡離子源是公知的經(jīng)商業(yè)途徑可易獲得，例如富馬酸，或者可根據(jù)已知的方法制備所需的抗衡離子源。

本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性可用常規(guī)定量分析方法測(cè)定；例如固體化合物的穩(wěn)定性可用加速的穩(wěn)定性試驗(yàn)來測(cè)定，例如差示掃描量熱法（DSC），熱解重量分析法（TGA）與在升溫中的等溫線試驗(yàn)。此試驗(yàn)包括常溫貯藏試驗(yàn)。（其中在公知期間內(nèi)在溫度和濕度控制條件下貯藏試驗(yàn)化合物）。試驗(yàn)化合物的定量分析是在貯藏期之前、貯藏期中或貯藏期之后。相對(duì)于適宜的參考標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定試驗(yàn)化合物的穩(wěn)定性。

如上所述，本發(fā)明的化合物與相應(yīng)的游離堿相比較其在水中具有顯著高的溶解性。這樣測(cè)定本發(fā)明化合物在水溶液中的穩(wěn)定性的常規(guī)方法包括在已知的溫度條件和已知的期間內(nèi)測(cè)定由試驗(yàn)化合物的水溶液中沉淀出母體游離堿的程度，我們發(fā)現(xiàn)式（Ⅲ）化合物顯示出良好的水溶液穩(wěn)定性。特別是其中Ⅱˉ表示的富馬酸根的式(Ⅲ)化合物在水溶液中特別穩(wěn)定。更驚奇的是其中Ⅱˉ表示的富馬酸根的式(Ⅲ)化合物在水溶液中異常的穩(wěn)定。

所述試驗(yàn)化合物定量分析試驗(yàn)可以常規(guī)方法，通常用色譜法，例如高壓液相色譜法進(jìn)行。

如上所述，本發(fā)明的化合物具有實(shí)用的治療活性。

因此，本發(fā)明提供了用作治療活性物質(zhì)的式(Ⅲ)化合物和/或藥物上可接受的溶劑化物。

這樣，本發(fā)明提供了用作治療和/或抑制癌癥的式(Ⅲ)化合物和/或藥物上可接受的溶劑化物。

式(Ⅲ)化合物和/或藥物上可接受的溶劑化物可以其自身的形式施用，優(yōu)選的是也可以含有藥物上可接受的載體的藥物組合物的形式施用。