[發明專利]荷葉堿衍生物的鹽

無效

• 申請號: 201210209757.2
• 申請日: 2012-06-24
• 公開（公告）號: CN103508953A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 上海壹志醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D221/18
• 分類號: C07D221/18;C07C57/15;C07C51/41;A61K31/473;A61P25/28;A61P27/06;A61P1/00;A61P21/04
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發明領域

本發明涉及藥物化學領域，具體而言，本發明涉及荷葉堿的有機酸鹽及其制藥應用。

背景技術

就目前而言，雖然乙酰膽堿酯酶抑制劑已有很多種，但已有的這些藥物易引起多而重的不良反應，有的易產生耐藥性，已有的藥物的治療效果仍不夠理想。中國發明專利授權公告號為CN?101712649?B的專利中描述了一些具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物。

發明內容

本發明公開了某些新的化合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物的制藥應用。

這些化合物顯示了良好的水溶性穩定性與固體形式穩定性。這些化合物的某些化合物顯示特好的穩定性。這些化合物與相應的游離堿相比較其在水中具有很高的溶解性。

這些化合物與相應的游離堿相比較因兩者之間的協同增效而驚奇地顯示其乙酰膽堿酯酶抑制的活性更高。

這些化合物驚人與顯著的穩定性、水溶性、酶抑制的活性為有效制劑與大量使用提供了優勢。

因此，本發明提供了一種式（Ⅲ）化合物：

｛（Ⅰ）H｝+Ⅱˉ;

其中Ⅰ的化學結構如下：

其中Ⅱ的化學結構如下：

和/或藥物上可接受的溶劑化物，其中：

Ⅱˉ表示抗衡離子。

適宜的抗衡離子Ⅱˉ包括由藥物上可接受的有機酸提供的離子。

優選的藥物可接受的有機酸包括膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、去氧膽酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸，特別是富馬酸。

優選的抗衡離子是富馬酸根離子。

式（Ⅲ）化合物是鹽。

適宜的藥物上可接受的溶劑化物是水合物。

此外，本發明還提供了式（Ⅲ）和/或藥物上可接受的溶劑化物的制備方法。此方法包括將式（Ⅰ）化合物:

與上述定義的抗衡離子Ⅱˉ源反應，此后如果有需要，再制備其藥物上可接受的溶劑化物。

適宜的抗衡離子Ⅱˉ源是藥物上可接受的有機酸。

優選的藥物可接受的有機酸包括膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、去氧膽酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸，特別是富馬酸。

優選的抗衡離子源是富馬酸。

式（Ⅰ）化合物與抗衡離子Ⅱˉ源之間的反應通常是在常規成鹽條件下進行，例如，在溶劑中，通常為C1---C4鏈烷醇溶劑如乙醇，在可提供生成所需適宜速率的任意溫度下，通常在升高的溫度例如溶劑回流的溫度下，較適宜地是以約等的摩爾量但優選用略過量的抗衡離子Ⅱˉ源的情況下將式（Ⅰ）化合物與抗衡離子Ⅱˉ源混合然后結晶出所需產物（Ⅲ）。

式（Ⅲ）化合物的藥物上可接受的溶劑化物可用常規的化學方法來制備。

式（Ⅰ）化合物可根據中國發明專利授權公告號為CN?101712649B的專利說明書中描述的方法來制備。

適宜的抗衡離子源是公知的經商業途徑可易獲得，例如富馬酸，或者可根據已知的方法制備所需的抗衡離子源。

本發明化合物的穩定性可用常規定量分析方法測定；例如固體化合物的穩定性可用加速的穩定性試驗來測定，例如差示掃描量熱法（DSC），熱解重量分析法（TGA）與在升溫中的等溫線試驗。此試驗包括常溫貯藏試驗。（其中在公知期間內在溫度和濕度控制條件下貯藏試驗化合物）。試驗化合物的定量分析是在貯藏期之前、貯藏期中或貯藏期之后。相對于適宜的參考標準測定試驗化合物的穩定性。

如上所述，本發明的化合物與相應的游離堿相比較其在水中具有顯著高的溶解性。這樣測定本發明化合物在水溶液中的穩定性的常規方法包括在已知的溫度條件和已知的期間內測定由試驗化合物的水溶液中沉淀出母體游離堿的程度，我們發現式（Ⅲ）化合物顯示出良好的水溶液穩定性。特別是其中Ⅱˉ表示的富馬酸根的式(Ⅲ)化合物在水溶液中特別穩定。更驚奇的是其中Ⅱˉ表示的富馬酸根的式(Ⅲ)化合物在水溶液中異常的穩定。

所述試驗化合物定量分析試驗可以常規方法，通常用色譜法，例如高壓液相色譜法進行。

如上所述，本發明的化合物具有實用的治療活性。

因此，本發明提供了用作治療活性物質的式(Ⅲ)化合物和/或藥物上可接受的溶劑化物。

這樣，本發明提供了用作乙酰膽堿酯酶抑制劑的式(Ⅲ)化合物和/或藥物上可接受的溶劑化物。

式(Ⅲ)化合物和/或藥物上可接受的溶劑化物可以其自身的形式施用，優選的是也可以含有藥物上可接受的載體的藥物組合物的形式施用。