[發(fā)明專利]一種3-三氟甲基哌啶衍生物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210209525.7
• 申請(qǐng)日: 2012-06-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102702080A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張會(huì)利;于新民;盧壽福
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)州氟藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/58
• 分類號(hào): C07D211/58;C07D211/74;C07D211/46
• 代理公司: 上海天翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

1.一種式（I）所示3-三氟甲基哌啶衍生物的制備方法，

其中R₁是羰基、羥基、氨基、乙酰氨基、三氟乙?；蚱S胺；R₂是氫、C₁-C₉烷基、芳基、芐基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO；R₄是C₁-C₉烷基、芳基或芐基；R₅是C₁-C₉烷基、芳基或芐基；R₃是氫、C₁-C₉烷基、芳基或芐基，上述各基團(tuán)任選不被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自由烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵素、烷氧基或羥基組成的取代基取代；其特征在于該方法包括以下步驟：

2.根據(jù)要求1所述的3-三氟甲基哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，當(dāng)R₁是氨基，R₂是叔丁氧羰基，R₃是氫時(shí)，該方法包括以下步驟：

(1)式（VII）所示化合物和溴芐，在0°C至80°C反應(yīng)生成式(VIII)所示化合物；

(2)式（VIII）所示化合物在還原劑存在下在-78°C至50°C反應(yīng)生成式(IX)和（X）所示化合物；

(3)式(IX)和（X）所示混合物，先在還原劑作用后，再在氧化劑作用下生成式（XI）所示化合物；

(4)式（XI）所示化合物在-78°C至50°C下氧化生成式（XII）所示化合物；

(5)式（XII）所示化合物與鹽酸羥胺，在0°C至50°C反應(yīng)生成式(XIII)所示化合物；

(6)式（XIII）所示化合物在還原劑和催化劑存在下，在0°C至50°C反應(yīng)生成式(XIV)所示化合物；

(7)式（XIV）所示化合物與三氟醋酐，在0°C至50°C反應(yīng)生成式(XV)所示化合物；?

(8)式（XV）所示化合物，在有機(jī)溶劑中以鈀/碳為催化劑，在壓力1~40atm下氫化反應(yīng)生成式（XVI）所示化合物；

(9)式（XVI）所示化合物與二碳酸二叔丁酯，在0°C至50°C反應(yīng)生成式(XVII)所示化合物；

(10)式（XVII）所示化合物在堿性試劑存在下，在0°C至100°C反應(yīng)生成式(XVIII)所示化合物；

該方法如反應(yīng)式2所示；

反應(yīng)式2。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（1）中所用的溶劑選自醚類、酯類、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（2）中所用的還原試劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀或紅鋁。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（3）中所用的溶劑選自醚類、酯類、醇類或鹵代烴類；所述還原劑選自硼烷；所述氧化劑選自雙氧水或過(guò)硼酸鈉。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述氧化是Swern氧化或Dess-Martin氧化。?

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（6）中所用的溶劑選自醚類、醇類、甲苯或酯類，所述還原劑選自硼氫化鈉或硼氫化鉀，所述催化劑選自氯化鎳。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（8）中所用的溶劑選自醚類、酯類、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（10）中所用的溶劑選自醚類、酯類、醇類、四氫呋喃、甲苯或丙酮，所述堿性試劑是碳酸鉀或碳酸鈉。