[發(fā)明專利]貝前列素鈉中間體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210209052.0
• 申請日: 2012-06-21
• 公開（公告）號: CN103509044A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐志軍;何兵明;季曉銘
• 申請（專利權(quán)）人: 上海天偉生物制藥有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07D407/12;C07D307/93
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

1.一種式I化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如下式所示，

式中，R₁為甲基或乙基；

R₂為H、C_1-4烷氧基烷基或四氫吡喃基；

R為三烴基取代的硅氧基、-CHO、-CH₂OH或

2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述三烴基取代的硅氧基為一個(gè)烴基為叔丁基的三烴基取代的硅氧基。

3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述三烴基取代的硅氧基為叔丁基二苯基硅氧基或叔丁基二甲基硅氧基。

4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I化合物為：

各式中，R₁為甲基或乙基；

R₂為甲氧甲基、乙氧基乙基、或四氫吡喃基；

R’為三烴基取代的硅氧基。

5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述三烴基取代的硅氧基為一個(gè)烴基為叔丁基的三烴基取代的硅氧基。

6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，所述三烴基取代的硅氧基為叔丁基二苯基硅氧基或叔丁基二甲基硅氧基。

7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，R₁為甲基；R₂為四氫吡喃基。

8.一種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(a)以式II化合物為原料，對式II化合物的羥基進(jìn)行保護(hù)，生成式Ia所示結(jié)構(gòu)的式I化合物；以及任選地

(b)式Ia化合物脫去保護(hù)基R’，得到式Ib所示結(jié)構(gòu)的式I化合物；以及任選地

(c)式Ib化合物經(jīng)氧化，得到式Ic所示結(jié)構(gòu)的式I化合物；以及任選地

(d)式Ic化合物與式X所示的磷酸酯反應(yīng)，得到式Id所示結(jié)構(gòu)的式I化合物，

式中，Ri、Rii獨(dú)立地選自C_1-4烷基;

上述反應(yīng)路線各式中，R₁為甲基或乙基；

R₂為C_1-4烷氧基烷基或四氫吡喃基；

R’為三烴基取代的硅氧基。

9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，R₁為甲基或乙基；R₂為甲氧甲基、乙氧乙基、或四氫吡喃基；R’為叔丁基二甲基硅氧基或叔丁基二苯基硅氧基。

10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，R₁為甲基；R₂為四氫吡喃基。

11.如權(quán)利要求1-7任一所述的式I化合物的用途，其特征在于，用于制備貝前列素鈉或其中間體。

12.一種貝前列素鈉的制備方法，其特征在于，包括步驟：

(a)將式Id化合物脫除R₂基團(tuán)，得到式III所示結(jié)構(gòu)的貝前列素鈉中間體；

(b)式III化合物經(jīng)還原劑還原得到式IV所示結(jié)構(gòu)的貝前列素鈉中間體；

(c)式IV化合物經(jīng)堿性條件水解得到所述貝前列素鈉；

各式中，R₁為甲基或乙基；

R₂為C_1-4烷氧烷基或四氫吡喃基。

13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，R₂為甲氧甲基、乙氧基乙基或四氫吡喃基。

14.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述還原劑為硼氫化鈉/七水氯化亞鈰還原劑；或二異丁基氫化鋁還原劑。