[發明專利]促胰島素肽的穩定制劑無效

申請號：	201210208679.4	申請日：	2005-11-14
公開（公告）號：	CN102772787A	公開（公告）日：	2012-11-14
發明（設計）人：	S·路德維希森;M·施萊因;T·E·G·博芬;C·邦德;A-M·利萊奧雷;D·K·恩格倫德;B·R·尼爾森	申請（專利權）人：	諾和諾德公司
主分類號：	A61K38/26	分類號：	A61K38/26;A61K9/19;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/10;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06
代理公司：	中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038	代理人：	李華英
地址：	丹麥***	國省代碼：	丹麥;DK
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摘要：
搜索關鍵詞：	胰島素穩定制劑
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【說明書】：

本分案申請是基于申請號為200580038571.3，申請日為2005年11月14日，發明名稱為促胰島素肽的穩定制劑的中國專利申請的分案申請。?

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域。更具體地說，本發明涉及包含促胰島素肽的儲存穩定(shelf-stable)的藥物制劑。?

背景技術

治療性肽廣泛用于醫學實踐中。這樣的治療性肽的藥物組合物要求具有數年的儲存期限以適于常見的用途。然而，肽組合物由于對化學和物理降解的敏感性而具有內在的不穩定性。化學降解包括共價鍵的變化，如氧化、水解、消旋化或交聯作用。物理降解包括相對于肽天然結構的構象變化，其可引起聚集、沉淀或吸附至表面。?

胰高血糖素已經用于糖尿病醫學實踐中數十年，并且正在開發數個胰高血糖素-樣肽用于各種治療指征。前胰高血糖素原基因編碼胰高血糖素以及胰高血糖素-樣肽1(GLP-1)和胰高血糖素-樣肽2(GLP-2)。GLP-1類似物和衍生物以及同源的蜥蜴肽exendin-4，正被開發用于2型糖尿病中的高血糖癥治療。GLP-2在胃腸疾病的治療中可能有效。然而，包括29-39個氨基酸的所有這些肽具有高度同源性并且其共有許多特性，值得注意的是其聚集的趨向和不溶性原纖維的形成。該特性似乎包括從主要的α-螺旋構象至β-折疊的轉變(Blundell?T.L.(1983)The?conformation?of?glucagon.In：Lefébvre?P.J.(Ed)Glucagon?I.Springer?Verlag，pp?37-55，Senderoff?R.I.等.，J.Pharm.Sci.87(1998)183-189，WO01/55213)。胰高血糖素-樣肽的聚集主要在攪拌或振蕩肽溶液時、在溶液和氣相(空氣)的?接觸面之間以及在與疏水表面(如?)接觸時看到。?

WO01/77141公開了Arg³⁴-GLP-1(7-37)在高溫加熱處理少于30秒。WO04/55213公開了Arg³⁴-GLP-1(7-37)在pH9.5的微量過濾。WO01/55213公開了Val⁸-GLP-1(7-37)在室溫下pH12.3處理10分鐘。WO03/35099公開了在堿性pH時GLP-1鋅晶體的制備。?

因此，不同的處理和賦形劑的添加常常應用于胰高血糖素-樣肽藥物組合物以改善其穩定性。這些肽的液態腸胃外制劑的儲存期限必須至少為一年，優選更長。其中該產物可能日常在室溫運輸和振蕩的使用期間優選應為數周。因此，存在對具有改善穩定性的胰高血糖素-樣肽藥物組合物的需求。?

附圖說明

圖1.兩種樣品均包含1.2mM?Liraglutide、14mg/ml丙二醇、40mM苯酚、10mM?NaCl的制劑，pH7.7。在一種樣品中加泊洛沙姆-188至終濃度200ppm。?

圖2.所有樣品包含1.67mM?Liraglutide、58mM苯酚、14mg/ml丙二醇、8mM磷酸鈉，pH7.7。將泊洛沙姆188加至兩種樣品。?

圖3.兩種樣品均包含1.2mM?Liraglutide、40mM苯酚、14mg/ml丙二醇、10mM?NaCl，pH7.7。將聚山梨醇酯20加至一種樣品。?

圖4.無表面活性劑(F1)和有表面活性劑(F2和F3)的liraglutide組合物的旋轉試驗期間NTU隨時間的測量。?

圖5.無表面活性劑(F1)和有表面活性劑(F2)的liraglutide組合物的旋轉試驗期間ThT熒光隨時間的測量。較低的曲線為F2的描圖。?

圖6.原纖維形成的時間過程。?

圖7.通過在60℃加熱處理制備的liraglutide的物理穩定性。?

圖8.liraglutide在60℃加熱處理后的純度。?

圖9.通過在80℃加熱處理制備的liraglutide的物理穩定性。?

圖10.liraglutide在80℃加熱處理后的純度。?