[發明專利]一種制備替比培南匹伏酯的方法

無效

• 申請號: 201210208474.6
• 申請日: 2012-06-25
• 公開（公告）號: CN102702204A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 曹龍祥;董自波;牛犇;王統;邵建國
• 申請（專利權）人: 江蘇濟川制藥有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種抗生素的化學合成方法，具體涉及一種制備替比培南匹伏酯的方法。

背景技術

替比培南匹伏酯(TBPM-PI)為口服碳青霉烯類新廣譜抗生素，由惠氏立達公司原研開發，之后轉讓給日本明治制果制藥公司，2009年4月在日本獲得厚生省批準。該化合物對大多數臨床分離的菌株(除屎腸球菌及綠膿桿菌等少部分菌種)，均表現出比青霉素系列及頭孢系列更強的抗菌性，而與其他注射用的碳青霉烯類抗生素相比，替比培南匹伏酯也表現出同程度或更強的抗菌效果。特別是針對近幾年引起兒童感染主要原因的耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐紅霉素肺炎鏈球菌(MRSP)及流感嗜血桿菌(Haemophilus?influenzae)表現出極強的抗菌效果。臨床研究表明，替比培南匹伏酯對兒童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎具有顯著的療效。其化學結構如下：

替比培南匹伏酯是由其活性母體替比培南在C2位的羧基上成匹伏酯形成的前藥，成前藥后具有更好的吸收動力學，其合成方法在文獻J.Antibiot.59(4)：241-247，2006中報道，具體如下所示：

此工藝第三步制備成匹伏酯中需要添加相轉移催化劑，并且需要較高的反應溫度(45℃)和較長的反應時間(4小時以上)，反應結束后，純化步驟中需要用乙醇、二氯甲烷和丙酮的混合體系進行柱色譜分離，再用乙酸乙酯進行重結晶。該工藝雖能提供純度較高的替比培南匹伏酯，但是柱色譜的使用不利于進一步的放大生產，并且經乙酸乙酯重結晶后，第三步的總收率偏低，實驗數據表明第三步的收率在30％左右。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備替比培南匹伏酯工藝的改進方法，反應方程式如下：

制備工藝包括以下步驟：

a、向反應容器中加入替比培南四水合物、碘鹽和溶劑，攪拌降溫至0℃；

b、控制內溫不高于0℃，緩慢加入適量二異丙基乙胺和適量特戊酸氯甲酯反應；

c、反應完畢后，采用常規方式將反應溶劑蒸除，加入適量有機溶劑溶解；

d、加入適量水，檸檬酸水溶液調pH至4.0，萃取，取水相；

e、水相中加KHCO₃調pH至7.6，適量的有機溶劑萃取；

f、無水硫酸鈉干燥；

g、將有機相濃縮至總體積的1/10時，停止濃縮，置于冰水浴中析晶，得到替比培南匹伏酯固體，抽濾，濾餅經40℃真空干燥得替比培南匹伏酯，收率為60％-65％，熔點140-142℃純度99.5％--99.9％。

進一步優選，包括以下步驟：

a、向反應容器中加入替比培南四水合物、碘鹽和溶劑，攪拌降溫至0℃；

b、緩慢加入二異丙基乙胺和特戊酸氯甲酯，控制內溫不高于0℃，加完后保持0℃繼續攪拌一定時間(2-6小時)；

c、將反應溶劑旋干，向剩余的殘渣加入適量的有機溶劑溶解，水洗一次；

d、向有機相中加入適量水，用1M檸檬酸調pH至4.0，分液，棄有機相，保留水相；

e、水相中加KHCO₃調pH至7.6，適量的有機溶劑萃取三次；

f、合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥；

g、將有機相濃縮至總體積的1/10時，停止濃縮，置于冰水浴中析晶，得到替比培南匹伏酯固體，抽濾，濾餅經40℃真空干燥得替比培南匹伏酯，收率在60％-65％，熔點140-142℃純度99.5％--99.9％。

步驟a中加入碘鹽為碘化鉀、碘化鈉中的一種。

步驟a中的溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中的任一種。

步驟a中的替比培南四水合物和碘鹽之間的質量比為5∶1到20∶1，替比培南四水合物和溶劑的質量體積比為1∶5到1∶20。

步驟b中的堿為二異丙基乙胺和三乙胺中的一種；用量為1.0-3.0當量。

步驟c和e中的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一種；用量為替比培南四水合物質量的20倍到100倍。

在本發明中，在反應的過程中加入催化量的碘鹽，一定程度上縮短了反應時間，有效地降低了反應過程中雜質的生成量，簡化了后處理過程，提高了反應收率，降低了生產成本。

具體實施方式

實施例1